Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5: L’Htap, une nouvelle indication pour le sildénafil

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Ghislaine SURREL

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L’hypertension artérielle pulmonaire (Htap) est caractérisée par l’augmentation progressive des résistances artérielles pulmonaires aboutissant à une insuffisance cardiaque droite en l’absence de traitement spécifique. D’importants progrès ont été réalisés ces vingt dernières années. Revatio (sildénafil) vient élargir l’arsenal thérapeutique disponible : il est indiqué chez les patients en classe fonctionnelle III selon la classification de l’OMS.

L’HTAP est définie classiquement comme une pression artérielle pulmonaire moyenne supérieure à 25 mmHg au repos et à 30 mmHg à l’effort.

L’augmentation des résistances est liée à une vasoconstriction des artères et surtout à un remodelage vasculaire induit par un déséquilibre des fonctions endothéliales. L’endothélium vasculaire sécrète de nombreux médiateurs : certains sont vasoconstricteurs et favorisent la prolifération cellulaire (cellules musculaires lisses et cellules endothéliales), d’autres sont vasodilatateurs et empêchent la prolifération cellulaire. Dans l’Htap il y a un déséquilibre en faveur des premiers à l’origine de la vasoconstriction et du remodelage vasculaire.

Parmi les nombreuses voies métaboliques impliquées dans la genèse de l’Htap, trois sont particulièrement importantes et font l’objet d’applications thérapeutiques spécifiques : la voie de l’endothéline-1 – ce médiateur vasoconstricteur favorise le remodelage vasculaire –, la voie de la prostacycline et la voie du NO, dont les médiateurs sont vasodilatateurs et inhibiteurs de la prolifération cellulaire.

La voie du NO fait intervenir une série de réactions enzymatiques au terme de laquelle le GTP est transformé en GMPc, transformation qui aboutit à la diminution de la concentration en calcium des cellules musculaires lisses, cette diminution provoquant une puissante vasodilatation et une inhibition de la prolifération cellulaire.

Or le GMPc est rapidement dégradé par les phosphodiestérases (PDE) dont il existe de nombreuses variantes. Cette dégradation freine la série de réactions biochimiques favorisant la diminution intracellulaire du calcium, donc la vasodilatation et l’inhibition de la prolifération cellulaire.

Le sildénafil agit spécifiquement sur les PDE5 qui est, de loin,

la PDE

la plus abondante dans le tissu pulmonaire ; elle est surexprimée dans l’Htap. En inhibant l’action des PDE5, le sildénafil renforce l’action du NO.

L’étude SUPER-1. L’efficacité du sildénafil dans l’Htap a été démontrée dans l’étude SUPER-1 (Sildénafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension), une étude randomisée en double aveugle conduite chez 278 patients, en classe fonctionnelle II (39 %) ou III (58 %), pendant douze semaines, avec un suivi de un an.

Les résultats de cette étude publiée dans le « New England Journal of Medicine » confèrent au sildénafil une place de première intention dans le traitement de l’Htap idiopathique et dans l’Htap associée à une maladie du tissu conjonctif en classe fonctionnelle III.

A la posologie efficace de 20 mg par voie orale trois fois par jour, l’administration du sildénafil :

– améliore le périmètre de marche d’environ 13 % (p < 0,001), amélioration maintenue au bout d’un an ;

– améliore la classification fonctionnelle de nombreux patients ;

– diminue la pression artérielle pulmonaire.

Cette efficacité est associée à une bonne tolérance : les effets secondaires (rougeurs, céphalées) sont le plus souvent modérés.

Traitement conventionnel et traitement spécifique. La prise en charge de l’Htap associe un traitement conventionnel (limitation des efforts, diurétiques et régime sans sel, anticoagulants, oxygénothérapie, antagonistes calciques chez certains patients) à un traitement spécifique fondé sur la compréhension du rôle des voies de la prostacycline, de l’endothéline-1 et du NO, dans la physiopathologie de la maladie.

La prescription de Revatio est hospitalière et réservée aux spécialistes de l’Htap (pneumologues, cardiologues, médecine interne).

Sa délivrance est réservée aux pharmacies des hôpitaux, même pour les patients ambulatoires.

> Dr MICHELINE FOURCADE

Conférence de presse organisée par le Laboratoire Pfizer à laquelle participaient les Prs Gerald Simonneau (hôpital Béclère, Clamart), Jean-François Cordier (CHU de Lyon) et Mélanie Gallat-Dewavrin, présidente de l’association Htap France.
Association Htap France, 31, rue Jacques-Cellier, 51100 Reims, France 03. 26.36.93.32, secrétariat@htapfrance.com, www.htapfrance.com.

Evaluation de la sévérité de l’Htap

La classification OMS/Nyha

Le pronostic est d’autant plus sévère que la classe est élevée :

– classe I : pas de limitation de l’activité physique ;

– classe II : légère diminution de l’activité physique ;

– classe III : forte diminution de l’activité physique ;

– classe IV : aucune activité physique.

Un test de marche de six minutes, avec mesure de la distance parcourue, associé à la mesure de l’oxymétrie, de la fréquence cardiaque et à l’évaluation par le patient de sa dyspnée (échelle de Borg). Il est bien corrélé au pronostic et à la classification de l’OMS.

Le Quotidien du Médecin du : 05/07/2006

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