La maladie de Gaucher est caractérisée par une accumulation de glucosylcéramides dans les lysosomes, liée à une diminution de l’activité de la béta-glucocérébrosidase acide. Cette baisse d’activité dépend de la quantité d’enzyme mutante mature qui parvient aux lysosomes et elle est modulée par l’importance de la dégradation de chaque variant par la voie ERAD du réticulum endoplasmique. L’ERAD est un processus complexe qui régule l’identification des protéines mal repliées dans le réticulum endoplasmique, leurs tentatives de repliage, leur sortie du réticulum endoplasmique vers le cytoplasme, leur poly-ubiquitination et leur dégradation dans le protéasome. Toutes ces étapes mettent en jeu un grand nombre de protéines, dont certaines sont des protéines chaperonnes calcium-dépendantes du réticulum tandis que d’autres participent à la poly-ubiquitination. Les taux de calcium et de cholestérol du réticulum endoplasmique ainsi que d’autres facteurs non encore identifiés déterminent le degré d’ERAD des différents variants mutants de la béta-glucocérébrosidase acide. Pour les auteurs, ce processus joue un rôle important dans le développement de la maladie de Parkinson, et d’autres maladies, chez les porteurs et les patients qui présentent une maladie de Gaucher. Les variants mutants de la béta-glucocérébrosidase subissent une poly-ubiquitination à laquelle participent les ligases E3: celles-ci sont alors détournées de leur activité sur d’autres substrats cellulaires, ce qui annule des processus cellulaires normaux.

OB

Le paradigme de la maladie de Gaucher : du réticulum endoplasmique aux comorbidités