Objectifs thérapeutiques dans la maladie de Gaucher

Vous trouverez des articles traitant du même sujet dans la catégorie "A propos des traitements et prise en charge". 

Liens utiles à la fin des catégories.

Ghislaine SURREL

maladies-lysosomales-subscribe@yahoogroupes.fr

Rapporté par Patrick Cherin (Médecine Interne, CHU Pitié-Salpétrière, Paris) d'après la présentation du Dr P Mistry, New Haven, USA
"Une décennie de traitement de la Maladie de Gaucher" - Colloque Genzyme, Maison de l’Amérique Latine, Paris, Décembre 2004

Le traitement de la maladie de Gaucher comporte 2 aspects, le traitement symptomatique et des complications, et le traitement de fond par enzymothérapie substitutive.

Les perfusions intraveineuses d' acétate de desmopressine étaient auparavant utilisées pour éviter les hémorragies lors d' une chirurgie dentaire ou d' un geste chirurgicale minime. Les complications hématologiques sévères : anémies et thrombopénies sévères étaient autrefois traitées par la splénectomie. Mais ce geste peut aggraver la maladie, en favorisant la survenue de nombreuses complications. Depuis l’enzymothérapie substitutive, l’indication de la splénectomie a chuté de façon drastique, désormais uniquement limitée aux rares cas où la splénomégalie semble être responsable d’une réponse médiocre à l’enzymothérapie.

Les manifestations osseuses sont traitées par des antalgiques lors des crises douloureuses et par la mise en place de prothèse ou d'ostéosynthèse pour les ostéonécroses et les fractures pathologiques. La décompression chirurgicale en cas d'infarctus osseux peut être pratiquée, mais fait courir le risque d' hémorragie et d' infection.
L'érythropoïétine peut être proposée dans le traitement de l' anémie. Les biphosphonates sont employés en traitement curatif et préventif de l'ostéoporose.
La grande révolution thérapeutique repose depuis avril 1991, sur le traitement substitutif. La maladie de Gaucher est la première affectation lysosomiale accessible à un traitement par une enzyme de substitution. Cette enzymothérapie substitutive a transformé le pronostic de la maladie. Les premières enzymothérapies, d’origine placentaire, présentaient un risque infectieux non négligeable. Cette glucocérébrosidase exogène (alglucérase) fut ensuite remplacée dès novembre 1996, avec l'autorisation de mise sur le marché (d’abord américain puis Européen) accordée pour la forme recombinante de l'enzyme glucocérébrosidase : l’imiglucérase (Cérézyme®) produite par culture de cellules de mammifères (Chinese Hamster Ovary cells CHO). Enfin, en 2003, est apparu sur le marché une nouvelle thérapeutique, le miglustat, agissant par réduction du substrat en inhibant la glycosyl-céramide synthétase ; et indiqué uniquement dans les maladies de Gaucher de type I légère à modérée avec contre-indication à l’enzymothérapie substitutive.
En France, le schéma thérapeutique actuel de l’imiglucérase débute par 120 UI/kg/mois en deux perfusions/mois (60 UI/kg/15 jours). Les indications actuelles sont limitées aux maladies de Gaucher sévères de type 1 et à l’ensemble des maladies de type 3. Les types 2 ne sont pas traités, l’enzymothérapie substitutive n’influençant pas l’évolution neurologique rapidement sévère. L’indication du traitement et le suivi des patients est assuré par le comité national d’évaluation du traitement de la maladie de Gaucher, en collaboration avec le médecin traitant.
Dans la maladie de Gaucher de type 1, le traitement est indiqué en présence d’au moins un des signes suivants : volumineuse hépatosplénomégalie ; cirrhose ou fibrose hépatique ; atteinte respiratoire ; atteinte osseuse cliniquement symptomatique ; retard staturo-pondéral et/ou pubertaire ; asthénie importante ; cytopénies sévères (plaquettes < 60000/mm3, Hémoglobine < 8 g/dL).
Selon la plus importante publication actuelle portant sur 1028 patients Gaucher de type I (Weinreb NJ et col, Am J Med 2002, 113 : 112-119), l’enzymothérapie substitutive par imiglucérase permet une réduction significative de l’asthénie, des douleurs osseuses et abdominales, de l’anémie et des besoins transfusionnels, de la thrombopénie, des complications hémorragiques, de l’infiltration médullaire, du nombre d’infection, et améliore significativement l’état staturo-pondéral, la qualité de vie, l’ostéodensitométrie et permet d’éviter en règle la splénectomie. Théoriquement, l’enzymothérapie substitutive pourrait permettre de réduire ou de prévenir l’HTAP et le risque de survenue de gammapathie monoclonale et de myélome. L’enzymothérapie substitutive permet une amélioration objective des paramètres cliniques et hématologiques en 6 à 12 mois. La réponse osseuse est plus tardive.

L’efficacité du miglustat est moins importante que celle de l’enzymothérapie substitutive, avec une moindre réponse de la thrombopénie, de l’anémie (dans les 2 cas, avec et sans splénectomie), de la réduction du volume de la rate (- 24 % sous miglustat versus –45,5 % sous cérézyme à 24 mois et –30 % versus –54,4 % à 36 mois) et de l’hépatomégalie.

La tolérance varie suivant le type de thérapeutique utilisée. La tolérance à 3 ans semble excellente pour l’enzymothérapie substitutive dans 97 à 99 % des cas, avec des manifestations urticariennes ou prurigineuses (1 à 3 %), douleurs thoraciques, palpitations ou dyspnée notées dans moins de 1 % chacun. Des anticorps IgG anti-glucocérébrosidases, non neutralisants, sont notés chez environ 15 % des patients traités mais ne semblent pas pathogènes en dehors de quelques réactions allergiques mineures justifiant alors d’une courte corticothérapie. La tolérance semble moindre pour le miglustat, avec des effets secondaires notés chez 50 % des patients traités, avec notamment diarrhée osmolaire (80 % des cas), perte pondérale (60 %), une neuropathie périphérique, tremblement des extrémités, diminution de la fertilité chez l’homme.

En cas d’arrêt de l’enzymothérapie substitutive, on assiste en 1 à 3 ans, à une réapparition des complications de la maladie : complications osseuses, réapparition de l’organomégalie, de la thrombopénie, de l’anémie, justifiant la poursuite de l’enzymothérapie substitutive à vie. Il n’y a cependant pas d’épuisement de l’efficacité de l’enzymothérapie substitutive en cas d’arrêt de la thérapeutique (Grinzaid KA et col, Genet Med 2002, 4 : 427-33).

La greffe de moelle osseuse a été effectuée dans quelques cas sévères. Elle entraîne la disparition du déficit enzymatique dans les globules blancs, une diminution de l' organomégalie et une amélioration de l' état général. Les risques qui lui sont propres font qu'elle n'est justifiée que chez les patients ayant un pronostic vital réservé à court terme. Depuis l’apparition de l’enzymothérapie substitutive, les indications de l’allogreffe médullaire semblent très limitées.

Enfin, des résultats intéressants ont été notés avec les premiers essais de phase I/II de thérapie génique. La thérapie génique peut être définie comme l’ensemble des méthodes visant à transférer un fragment d’ADN dans un organisme à des fins thérapeutiques. Les maladies génétiques monogéniques ont été les premières cibles logiques de la thérapie génique. Il s’agit en effet dans ce cas d’apporter le gène sain à l’organisme porteur du gène muté défectueux. Dans le cadre de la maladie de Gaucher, le principe est d’introduire le gène de la glucocérébrosidase (GC) dans des cellules souches hématopoïétiques CD43+ qui sont ensuite réinjectées au patient (Dunbar C. et col, Hum Gen Ther 1998, 9 : 2629-40). Le vecteur permettant l’intégration de l’ADN transgénique dans le génome de la cellule hôte est d’origine virale : rétrovirus, adénovirus ou surtout plus récemment le virus associé à l’adénovirus (adeno-associated virus, AAV8). Les virus représentent un moyen logique d’intégrer un gène dans une cellule puisque c’est de cette façon que ces entités peuvent vivre et se multiplier à l’état naturel. Les vecteurs viraux sont développés à partir de virus modifiés afin de supprimer leur pouvoir réplicatif (abolition de leur pouvoir pathogène), tout en conservant leur capacité à délivrer de l’ADN dans les cellules qu’ils infectent.
Si les premières études expérimentales se sont montrées prometteuses, peu de données sont encore disponibles chez l’homme. Dunbar et col ont publié une étude de phase I/II chez 3 patients atteints de maladie de Gaucher traités par thérapie génique, utilisant des rétrovirus recombinants transportant le gène GC pour la transduction de cellules souches hématopoïétiques CD43+ purifiées d’origine périphérique ou médullaire (Dunbar CE, Hum Gene Ther 1998, 20 : 2629-40). L’étude a montré la faisabilité de la transduction, mais celle-ci était faible et transitoire (0,02 % des cellules marquées ont été retrouvées in vivo dans le sang et la moelle osseuse. Cette faible transduction est probablement liée à l’absence de myélosuppression associée et au choix du vecteur rétroviral employé à l’époque. Cependant, forts de cette première expérience, d’autres études sont en cours dans le domaine des maladies lysosomales et de la maladie de Gaucher en particulier.

Date de publication : 27-01-2005

http://www.sante.net/index4.php?pageID=80f53295cb443db22d7da5793095751d&from=moteur_recherche&page=&cle=gaucher&combinaison=OR

---