Quand évoquer une Maladie de Gaucher

Rapporté par Patrick Cherin (Médecine Interne, CHU Pitié-Salpétrière, Paris) d'après la présentation du Dr P Mistry, New Haven, USA
"Une décennie de traitement de la Maladie de Gaucher" - Colloque Genzyme, Maison de l’Amérique Latine, Paris, Décembre 2004

La maladie de Gaucher est une affection génétique rare, transmise sur le mode autosomique récessif, dont la fréquence est estimée à 1 cas pour 50.000 personnes. C’est la plus fréquente des maladies de surcharge du lysosome.

La maladie de Gaucher a été décrite en 1882 dans la thèse de Philippe-Charles Gaucher portant sur « l ’hypertrophie idiopathique de la rate sans leucémie ». Elle se caractérise par un déficit en une enzyme lysosomiale : la glucocérébrosidase, qui catalyse la 1ère étape de la transformation du glucosylcéramide (glucocérébroside) en glucose et céramide. Le glucosylcéramide est un glycolipide complexe, provenant essentiellement de la dégradation des membranes cellulaires des globules rouges et des globules blancs.

Les manifestations cliniques de la maladie sont secondaires à l’accumulation de glucosylcéramide dans les lysosomes des monocytes et macrophages tissulaires. L'élimination du glucosylcéramide s'effectue normalement par les cellules du système réticulo-endothélial qui adoptent, au cours de la maladie, une morphologie caractéristique avec un noyau excentrique (cellules de Gaucher) par accumulation excessive du glucosylcéramide dans leurs lysosomes. Les principales cellules du système réticulo-endothélial concernées sont les histiocytes de la rate, les cellules de Küpfer du foie, les macrophages de la moëlle osseuse et les cellules péri-adventitielles de l'espace de Wirchow- Robin du cerveau ; remplacées progressivement par les cellules anormales.

Aspects génétiques

Les manifestations cliniques de la maladie de Gaucher, affection autosomique récessive, sont hétérogènes. Elle est liée à la mutation du gène codant pour la glucocérébrosidase, situé sur le bras long du chromosome 1. Il existe plus de 250 mutations différentes connues actuellement. Les mutations les plus fréquentes sont : N370S, 84GG, L444P, IVS2 + 1. Les mutations alléliques complexes sont fréquentes : 8 % des Gaucher de type I, 24 % des Gaucher de type II et 16 % des Gaucher de type III. Il n’y a pas de corrélation stricte génotype-phénotype. Cependant, la présence d’au moins un allèle N370S exclut une atteinte neurologique et s’observe plus volontiers dans la Maladie de Gaucher de type I.. A l’opposé, certains génotypes sont associés à des formes plus graves de la maladie (mutations L444P et D409H) et s’observent plus fréquemment dans les Maladies de Gaucher de type II ou III. Certains auteurs (Grabowsky GA, Genet Test. 1997, 1 : 5-12) ont montré que 66 % des sujets N370S homozygotes n’exprimaient pas de maladie de Gaucher. L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) s’observent plus fréquemment chez les sujets aspléniques et non N370S et est probablement favorisée par l’atteinte hépatique sévère. La connaissance du génotype peut influencer la prise en charge de la maladie.

On décrit 3 types de maladie de Gaucher :

Le type 1, ou forme non neuropathique chronique, est de loin le plus fréquent (90 % des cas) et touche aussi bien l'enfant que l'adulte. Son évolution est chronique, sans atteinte neurologique. L'âge de début, la sévérité des symptômes sont très variables. L'association d'une organomégalie et de manifestations osseuses (ostéonécrose, infarctus osseux, etc.) est très évocateur du diagnostic. Dans la population juive ashkénaze, l'incidence de la maladie est de 1/ 400 à 1/600. Un sujet sur 10 porte le gène de la maladie. Dans la population non-ashkénaze, un sujet sur 40.000 est atteint et 1 sur 100 porte le gène.
Le type 2 constitue la forme infantile, avec atteinte neurologique d’évolution aiguë. C’est la forme la plus sévère et la plus rare. L' âge moyen de début est de 3 mois. L’atteinte neurologique apparaît vers 6 mois, avec syndrome extrapyramidal et/ou pyramidal, atteinte des nerfs crâniens, épilepsie myoclonique. L'évolution est fatale en quelques mois, en règle par atteinte du tronc cérébral et apnées. Il n’y a pas de prépondérance ethnique.
Le type 3, ou forme juvénile, débute comme le type 1 avec organomégalie et atteinte osseuse, et se complète dans l'enfance ou l'adolescence par une atteinte neurologique subaiguë. Le signe neurologique initial est fréquemment une apraxie oculomotrice avec anomalies des mouvements oculaires. Il n’y a pas de prépondérance ethnique dans le type 3 mais un foyer de prédilection au nord de la Suède.

Signes cliniques

La maladie de Gaucher est extrêmement hétérogène. Si plus de 250 mutations du gène codant pour la glucocérébrosidase ont été identifiées, une même mutation peut donner lieu à une évolution clinique bien différente d'un patient à un autre. L'histoire naturelle de la maladie de Gaucher est celle d'une pathologie de surcharge avec aggravation spontanée inexorable des troubles.

L' atteinte splénique

La splénomégalie, constante, est le signe le plus précoce dans le type I. Le volume de la rate est corrélé à l' évolution. Les infarctus spléniques sont à l’origine des douleurs abdominales. Infiltration et infarctus de la pulpe rouge de la rate aboutissent à la fibrose splénique.

L’atteinte hématologique :

La pancytopénie en règle générale modérée, est secondaire à la splénomégalie, l'hypersplénisme et l’infiltration médullaire. Les anomalies des facteurs de la coagulation et la thrombopathie sont plus rares. Le risque infectieux est lié à des troubles du chimiotactisme des polynucléaires et à la leucopénie. Tardivement, l’atteinte hématologique est dominée par le risque de survenue d’un myélome au cours du Gaucher de type I (10 % des patients de plus de 70 ans), notamment chez les sujets homozygotes N370S/N370S avec un risque relatif multiplié par 100 par rapport à la population générale. Les gammapathies monoclonales et le myélome seraient liées à l’hyperactivité macrophagique chronique (présentation antigénique chronique de glycolipides aberrants) et la synthèse cytokinique chronique notamment interleukine 6.

L' atteinte hépatique

L’hépatomégalie, présente dans 80 % des cas, peut s’accompagner d’une hypertension portale avec varices oesophagiennes, conséquence de la fibrose. La cirrhose et l'insuffisance hépato-cellulaire sont plus rares. Des anomalies biologiques (élévation des phosphatases alcalines et gamma GT) sont notées dans 50 % des cas.

L' atteinte osseuse

C'est la complication majeure des patients Gaucher de type I et III. Ces manifestations osseuses s’aggravent souvent après splénectomie par transfert du réservoir cellulaire vers l’os. 80 % des patients ont des lésions osseuses. L'âge de début des symptômes est très variable. Les signes radiologiques sont quasi-constants, au mieux explorés par la scintigraphie osseuse et l’IRM. Un trouble du remodelage osseux (80 % des adultes), qui touche initialement le tibia (élargissement bilatéral et symétrique de la région métaphyso-diaphysaire de l'os), forme l'aspect typique en flacon d'Erlenmeyer (flacon en trompette utilisé en chimie). Ostéonécroses aseptiques et ostéoporose avec fracture pour des traumatismes minimes sont fréquents. Les infarctus osseux (os longs des membres inférieurs, vertèbres, bassin) sont responsables de crises hyperalgiques avec impotence fonctionnelle. Les ostéomyélites sont rares et compliquent en règle un geste local. Des tumeurs osseuses (à cellules de Gaucher) ont été rapportées. L’envahissement médullaire aggrave la pancytopénie liée à l’hypersplénisme.

L' atteinte cérébrale

L' atteinte neurologique est l'apanage des formes pédiatriques du type 2, où elle détermine le décès rapide en quelques mois du nourrisson. Elle est totalement absente dans le type 1. Dans le type 3 (chez les patients homozygotes pour la mutation L444P ou D409H), elle est plus progressive, d’intensité variable, et peut débuter dans les 2 premières décennies, compliquant l'atteinte hépato-splénique et osseuse, avec alors épilepsie myoclonique rebelle, ataxie cérébelleuse, syndrome extra-pyramidal, et détérioration intellectuelle progressive. Le décès peut survenir avant 30 ans dans un tableau de détérioration neurologique et intellectuelle globale, certains patients ne présentant cependant qu’une atteinte occulomotrice. La présence d’au moins un allèle N370S exclut une atteinte neurologique.

Les autres signes de la maladie de Gaucher

L'asthénie parfois sévère est fréquente. L’atteinte des autres organes est rare et souvent asymptomatique : atteinte rénale (protéinurie, hématurie), cutanée (pigmentation jaune brun de la face et membres inférieurs) ou pulmonaire (infiltrat des septas alvéolaires, syndrome restrictif, hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) par fibrose hépatique). Les malades du type 1 ne présentent généralement pas ces atteintes. Les principaux facteurs de risque d’HTAP sont une asplénie et l’absence d’allèle N370S. Quarante-et-un pour cent des sujets splénectomisés développent ainsi une HTAP, sans sex-ratio prépondérant, aggravant le pronostic de leur maladie. Cependant, l’enzymothérapie substitutive permet de réduire la gravité de cette complication.

Biologie

Outre les anomalies déjà décrites, l'augmentation des phosphatases acides tartrates résistantes (isoenzyme 5b) est fréquente, de même que des carences en vitamine D et l’hyperferritinémie. L’hypergammaglobulinémie polyclonale est secondaire à la stimulation des lymphocytes B par les cytokines macrophagiques, à l’origine de syndromes lymphoprolifératifs. La chitotriosidase, synthétisée par les macrophages activés, est un marqueur inconstant mais intéressant du Gaucher.

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie de Gaucher doit être envisagé devant une hépatosplénomégalie inexpliquée avec pancytopénie et signes osseux. Il est confirmé par le dosage de l’activité de la glucocérébrosidase. Le déficit en glucocérébrosidase peut être décelé dans la plupart des tissus : leucocytes circulants, culture de fibroblastes cutanés, sur les urines ou les cellules amniotiques et des villosités choriales (permettant un diagnostic anténatal à 10-12 semaines d’aménorrhée dans les formes de type 2 ou 3). Le diagnostic est établi devant une activité enzymatique inférieure à 30% de la normale. Les patients hétérozygotes (donc sains) ont une activité enzymatique supérieure à 30 % mais inférieure à la normale. Cependant, 10 à 20 % des sujets hétérozygotes ont une activité enzymatique quasi normale. Le dosage de l'activité enzymatique doit donc être pratiqué en cas de suspicion diagnostique et dans certaines familles à risque mais pas pour un dépistage de masse.

Evolution et pronostic de la maladie de Gaucher :

Les principales causes de décès dans la maladie de Gaucher de type I sont les hémorragies et saignements, l’insuffisance hépato-cellulaire, les infections, l’atteinte médullaire, l’HTAP, l’insuffisance respiratoire et les pathologies tumorales. Toutes ces complications en dehors des hémorragies et de l’insuffisance respiratoire sont aggravées par la splénectomie. L’hypergammaglobulinémie polyclonale est secondaire à la stimulation des lymphocytes B par les cytokines macrophagiques, notamment IL-6, par présentation antigénique de glycolipides aberrants. Le risque de myélome est multiplié par 100 dans le Gaucher de type I par rapport à la population générale. Le myélome s’observe principalement chez les sujets N370S/N370S après une longue évolution de la maladie. En effet, la prévalence du myélome chez les patients avec maladie de Gaucher est de 0 % chez les sujet entre 0 et 50 ans, de 6,25 % entre 50 et 74 ans et de plus de 10 % au delà.

Date de publication : 26-01-2005

http://www.sante.net/index4.php?pageID=5e58745b90b2c115bbd3db9ecea7e131&from=moteur_recherche&page=&cle=gaucher&combinaison=OR

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