Les biomarqueurs actuels et futurs de la maladie de Gaucher

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Rapporté par Patrick Cherin (Médecine Interne, CHU Pitié-Salpétrière, Paris) d'après la présentation du Dr Roselyne Froissard, Lyon
"Une décennie de traitement de la Maladie de Gaucher" - Colloque Genzyme, Maison de l’Amérique Latine, Paris, Décembre 2004

Les cellules de Gaucher sont des macrophages contenant des lysosomes avec accumulation de glucosylcéramide, sécrétant diverses cytokines, chemokines, cathepsines, chitotriosidase . . . à l’origine de certaines complications observées dans la maladie de Gaucher (exemple : cytokines IL-6 et gammapathies monoclonales). De nombreux biomarqueurs ont été proposés dans la maladie de Gaucher.

Les propriétés recherchées d’un bon biomarqueur sont : un dosage par un prélèvement non invasif, être facilement mesurable, constituer un bon reflet de la surcharge de l’organisme et/ou des complications, être un reflet de l’évolution de la maladie, avoir une bonne sensibilité et être prédictif de complications évolutives. Un bon biomarqueur doit permettre de détecter les sujets à traiter dans une population malade, d’établir le moment optimum pour débuter le traitement, d’établir les modalités de celui-ci et d’évaluer précocement l’efficacité thérapeutique.

Pour Whitfield PD. et col (Mol Genet Metab 2002, 75 : 46-55), il existe 3 principaux marqueurs plasmatiques prédictifs de sévérité de la maladie de Gaucher : 2 protéines lysosomales, LAMP-1 (Lysosomal Associated Membrane Protein-1) et saposine C et le ratio 16:0-glucosylceramide /16 :0 lactosylceramide. Des taux plasmatiques élevés de ces 2 marqueurs lysosomaux et de ce ratio semblent corrélés au phénotype de la maladie de Gaucher et à sa sévérité, constituant des aides précieuses au monitoring thérapeutique de la maladie.

Les Phosphatases acides tartrate-résistantes (TRAP) et notamment l’isoenzyme 5b sont produites par les cellules de Gaucher. Leurs taux ne sont pas corrélés aux manifestations osseuses de la maladie de Gaucher mais on observe une diminution rapide (cependant partielle) de ces taux sériques sous traitement enzymatique par l’imiglucérase.

L’enzyme de conversion de l’angiotensine est augmentée dans la maladie de Gaucher mais les taux sont sujets à de grandes variabilités, ne permettant pas son emploi comme biomarqueur essentiel de la maladie.

L’élévation de la ferritinémie généralement observée dans la maladie de Gaucher, notamment de type I, pourrait constituer un facteur de risque de survenue de maladie de Parkinson. La ferritinémie n’est pas influencée par la mise sous enzymothérapie substitutive. D’autres marqueurs d’activation macrophagique peuvent être observés mais ne sont pas utilisés dans la maladie de Gaucher.

La chitotriosidase est une enzyme (glycosyl-hydrolase) jouant un rôle de défense naturelle contre les agents pathogènes contenant de la chitine. Elle est sélectivement exprimée par les macrophages tissulaires activés de façon chronique. Dans la maladie de Gaucher, on observe des taux sériques à plus de 600 fois les valeurs normales. Les taux ne sont pas corrélés au génotype, une atteinte viscérale ou à la splénectomie. Les taux sériques de chitotriosidase sont cependant parallèles à la gravité de la maladie. Sous traitement, on observe une réduction importante et précoce (en 1 à 2 mois) de la chitotriosidase. On note une réduction moyenne de 32 % des taux initiaux après 6 mois d’enzymothérapie par l’imiglucérase. La réduction sous traitement est plus lente en cas de splénectomie préalable. Les taux atteignent un plateau après 2 ans de traitement. Les limites de la chitotriosidase sont liés à l’existence de sujets homozygotes ayant une activité chitotriosidase nulle (soit 6 % environ de la population). Pour les sujets hétérozygotes, soit 30°-40 % de la population générale, les taux sériques sont réduits de 50 % par rapport à leur valeur réelle.

Certaines cytokines, M-CSF et IL-8 notamment, sont augmentés dans le Gaucher, synthétisées par les macrophages activés (taux sériques de 2 à 20 fois les valeurs normales). Le M-CSF diminue sous enzymothérapie substitutive mais pas l’IL-8.

Les chémokines CCL-18 (ou PARC) sont élevées dans la maladie de Gaucher (valeurs moyennes x 29 N), mais ne sont pas corrélées à la sévérité de la maladie, à l’atteinte osseuse ou à la splénectomie. Les taux chutent rapidement sous enzymothérapie substitutive. L’intérêt du CCL-18 est probablement important dans le suivi évolutif des patients Gaucher sans activité de la chitotriosidase (sujets homozygotes nuls ou hétérogygotes).
Enfin la cathepsine K, est également augmentée (2 à 3N) dans la maladie de Gaucher, avec une réduction rapide sous traitement par enzymothérapie substitutive.

Date de publication : 28-01-2005

http://www.sante.net/index4.php?pageID=daa42d5ff7d7fb769ea0fa3a9f14b4da&from=moteur_recherche&page=&cle=gaucher&combinaison=OR

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