Une piste contre la fibrose hépatique : La responsabilité du gène de C5 du complément

Article classé dans la catégorie 'MEDICAL" Pour ceux qui ont des problèmes hépatiques

Certains allèles C5 confèrent un risque légèrement majoré de développer une fibrose hépatique sévère dans le cadre d'une maladie hépatique chronique. Chez les patients souffrant d'hépatite C chronique ou d'autres hépatopathies chroniques, une thérapie anti-C5 pourrait ralentir la progression de la fibrose hépatique.

De notre correspondante
à New York

LA FIBROSE HEPATIQUE

est la principale complication des atteintes hépatiques chroniques, qu'elles soient d'origine alcoolique, virale, parasitaire, biliaire ou autre. Sa progression conduit à terme à la cirrhose, source de morbidité et de mortalité élevées.
L'une de ses principales causes est l'hépatite C chronique, qui affecte plus de 170 millions de personnes et qui cause chaque année plus de 300 000 décès dus à la cirrhose ou au cancer du foie. Malgré les traitements antiviraux, un quart des patients infectés de façon chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) risquent de développer une fibrose hépatique sévère dans les vingt ans suivant l'infection. Pour cette raison, les stratégies thérapeutiques actuelles mettent l'accent sur des approches visant à réduire la fibrogenèse du foie (approches antifibrotiques).

Age, sexe, alcool, tabac, coïnfections.
La progression de la fibrose hépatique est très variable d'un individu à l'autre, et dépend de plusieurs facteurs : l'âge, le sexe (progression plus lente chez les femmes), les facteurs de l'environnement (alcool, tabac, coïnfections), et les facteurs génétiques de l'hôte.
Les facteurs de risque génétique de l'hôte, qui influencent la progression de la fibrose hépatique, restent toutefois inconnus.
La susceptibilité génétique à la fibrose hépatique est complexe et gouvernée par des loci qui ont des effets quantitatifs (QTLs pour Quantitatifs Trait Loci) sur le phénotype de la fibrose.
Une équipe, dirigée par le Dr Frank Lammert (University de Bonn, Allemagne), est maintenant parvenue à identifier un gène de caractère quantitatif pour la fibrose hépatique : le gène encodant la fraction C5 du complément.
Les chercheurs ont d'abord identifié le gène chez la souris, grâce à une recherche génomique du QTL conduite chez des souris issues d'un croisement entre une souche susceptible à la fibrose hépatique et une souche résistante.
Lorsque des souris hautement susceptibles à la fibrose hépatique ont été traitées par des petites molécules inhibant le récepteur pour le C5 (administration I.V.), il est apparu que ce traitement a un effet antifibrotique, avec une baisse du taux de collagène hépatique (256 μg/g contre 445 μg/g) et une atténuation du stade de la fibrose (1,86 contre 2,29).

Une association qui existe chez l'homme.
Les chercheurs ont ensuite établi que l'association entre le C5 et la fibrogenèse hépatique existe également chez l'être humain.
Dans un premier temps, 5 haplotypes communs du C5 ont été identifiés dans une grande population d'individus sains.
Dans un second temps, la distribution de ces haplotypes a été étudiée chez 277 patients atteints d'hépatite C chronique. L'haplotype le plus fréquent, C5-1 est plus souvent rencontré chez les individus présentant une fibrose sévère (46 %) que chez ceux qui présentent une fibrose modérée (39 %), tandis que l'haplotype C5-5 est plus souvent rencontré chez les individus porteurs d'une fibrose modérée que chez ceux qui sont porteurs d'une fibrose sévère (15 % contre 8 %).
Enfin, il est montré que les taux sériques du C5 sont significativement élevés chez les individus porteurs d'au moins un allèle à risque de l'haplotype C5-1, et tendent à être plus faibles chez les individus porteurs de l'allèle à faible risque de l'haplotype C5-5.
Ces résultats, d'après les chercheurs, suggèrent que la fraction C5 du complément joue un rôle causal dans la fibrogenèse hépatique, tant chez la souris que chez l'homme.
Certes, les allèles à risque confèrent des risques relativement faibles de fibrose hépatique (RR compris entre 1,4 et 1,9), mais c'est tout à fait ce que l'on attend d'un trait complexe comme la fibrose hépatique.
Cette étude, déclarent les chercheurs, « montre que la combinaison des technologies génomiques actuelles est capable d'identifier des génotypes de faible risque qui sont inconnus, mais seul l'ensemble des variants de susceptibilité et leur combinaison procurera des outils diagnostiques pour la prise en charge clinique de la fibrose hépatique ».
Les chercheurs imaginent que, « dans le futur, des profils génétiques, incluant des marqueurs liés au complément, pourraient aider à prédire une progression rapide de la fibrose hépatique ».

La possibilité d'une approche anti-C5 contre la fibrose.
Ces résultats suggèrent la possibilité d'une approche antifibrotique reposant sur le C5 afin de retarder la progression de la fibrose hépatique au cours des maladies hépatiques chroniques.
Il convient de noter que l'efficacité et la sécurité d'une stratégie anti-C5, par anticorps monoclonal humanisé anti-C5, ont récemment été montrées dans l'hémoglobinurie nocturne paroxystique.
Il reste à définir quel est le mécanisme d'action précis. La fraction C5 du complément, dont il faut noter qu'elle a également été associée à la susceptibilité à l'asthme, pourrait contribuer à la fibrogenèse hépatique en favorisant l'inflammation et le remodelage tissulaire.

> Dr VERONIQUE NGUYEN

« Nature Genetics », 10 juillet 2005, DOI : 10.1038/ng 1599.

Le Quotidien du Médecin du : 06/07/2005

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