Les mutations du gène de la glucocérébrosidase sont associées aux maladies de Parkinson de survenue précoce

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Si les patients atteints de maladie de Gaucher sont suceptibles d'être atteints par la maladie de Parkinson, il a été constaté que certaines personnes hétérozygotes avec la mutation S370 sont retrouvés parmi les patients atteints de Parkinson.

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Ghislaine SURREL 

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Par Pierre Krystkowiak (CHU d’Amiens)
Article commenté :
Mutations in the glucocerebrosidase gene are associated with early-onset Parkinson disease.
Clark LN et al.
Neurology. 2007 Sep 18;69(12):1270-7
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La maladie de Gaucher résulte d’un dysfonctionnement du métabolisme lysosomal des lipides. Il s’agit d’une des maladies génétiques les plus fréquentes dans la communauté juive ashkénaze. Elle est la conséquence de mutations du gène de la glucocérébrosidase (GBA). Elle comporte un large éventail de symptômes neurologiques dont un syndrome parkinsonien. Des syndromes parkinsoniens familiaux ont même été rapportés au point de se poser la question, il y a quelques années, de savoir si un dysfonctionnement de la GBA ne pouvait pas être impliquée dans la maladie de Parkinson (MPI).
C’est ainsi qu’en 2004, une équipe rapportait un lien entre maladie de Parkinson et mutation N370S de la GBA dans une population de juifs Ashkénazes (Aharon-Peretz et al, NEJM, 2004). Par la suite, plusieurs études ont rapportés que diverses mutations de la GBA étaient plus fréquentes chez les parkinsoniens. Cependant, une autre étude norvégienne ne retrouvait pas cette association, mais elle n’avait testé que certaines mutations.
Tout le mérite de la présente étude est d’avoir séquencé l’ensemble du gène de la GBA chez un nombre conséquent de patients, en l’occurrence 278 parkinsoniens « tout venant » (et 179 contrôles) dont 178 juifs Ashkénazes (85 contrôles).
Cet article montre que 13,7% des MPI sont porteurs d’une des 9 mutations (8 déjà décrites et 1 nouvelle sur P175P) de la GBA (contre 4,5 % chez les contrôles). Qui plus est, la fréquence des mutations dans les MPI précoces (début avant 50 ans) était plus de 2 fois supérieure à celle des MPI débutant après 50 ans. Après ajustement des données, les MPI porteurs de mutations débutaient leur maladie 1,7 an avant celle des MPI non porteurs. En stratifiant par âge de survenue de la MPI : pour un début avant 50 ans, les porteurs de mutations débutaient leur maladie 2,5 ans plus tôt que les non porteurs, alors qu’aucune différence n’était notée entre les deux groupes (porteurs vs non porteurs) pour les MPI débutant leur maladie après 50 ans. Les parkinsoniens juifs étaient plus souvent porteurs de la mutation que les non juifs.
En conclusion, on peut affirmer que les mutations du gène de la glucocérébrosidase modifient probablement l’âge de survenue de la MPI et que ce gène pourrait être un facteur de susceptibilité pour la survenue d’une MPI. Le lien de causalité reste toutefois à établir, même si certaines données récentes d’imagerie fonctionnelle et de neuropathologie plaident en faveur de cette hypothèse.

Date de publication : 07-11-2007    

                                                      

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&combinaison=OR

Mutations in the glucocerebrosidase gene are associated with early-onset Parkinson disease.

Clark LN, Ross BM, Wang Y, Mejia-Santana H, Harris J, Louis ED, Cote LJ, Andrews H, Fahn S, Waters C, Ford B, Frucht S, Ottman R, Marder K.

Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and the Aging Brain, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY 10032, USA. lc654@columbia.edu

OBJECTIVE: To evaluate the frequency of glucocerebrosidase (GBA) mutations in cases and controls enrolled in the Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease (GEPD) study. METHODS: We sequenced all exons of the GBA gene in 278 Parkinson disease (PD) cases and 179 controls enrolled in GEPD, with a wide range of age at onset (AAO), and that included a subset of 178 Jewish cases and 85 Jewish controls. Cases and controls were recruited without knowledge of family history of PD, and cases were oversampled in the AAO < 50 years category. RESULTS: 13.7% of PD cases (38/278) carried GBA mutations, compared with 4.5% of controls (8/179) (odds ratio [OR] 3.4, 95% CI 1.5 to 7.4). The frequency of GBA mutations was 22.2% in 90 cases with AAO < or = 50 years, compared with 9.7% in 185 cases with AAO > 50 years (OR 2.7, 95% CI 1.3 to 5.3). Adjusting for age at the time of evaluation, sex, family history of PD, and Jewish ancestry, GBA carriers had a 1.7-year-earlier AAO of PD (95% CI 0.5 to 3.3, p < 0.04) than noncarriers. The average AAO of PD was 2.5 years earlier in carriers with an AAO < or = 50 years compared with noncarriers (95% CI 0.6 to 4.5, p < 0.01) and this was not seen in the AAO > 50 years group. The frequency of GBA mutations was higher in a subset of 178 cases that reported four Jewish grandparents (16.9%) than in cases who did not report Jewish ancestry (8.0%) (p < 0.01). Nine different GBA mutations were identified in PD cases, including 84insGG, E326K, T369M, N370S, D409H, R496H, L444P, RecNciI, and a novel mutation, P175P. CONCLUSIONS: This study suggests that the Glucocerebrosidase gene may be a susceptibility gene for Parkinson disease and that Glucocerebrosidase mutations may modify age at onset.

PMID: 17875915 [PubMed - indexed for MEDLINE]