Projet génome humain / Le chromosome 1 est décrypté

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Ghislaine SURREL

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L’analyse du génome humain se poursuit. C’est aujourd’hui au tour du chromosome 1, le plus grand et l’un des plus riches en gènes, de révéler ses secrets. La mise à disposition de sa séquence complète et annotée devrait profiter à l’étude de nombreuses maladies génétiques qui lui sont associées.

Le chromosome humain le plus long avec 237,6 mégapaires de bases (Bsip)

LE GÉNOME HUMAIN commence par une cytosine ! Le consortium international chargé du séquençage et de l’analyse de nos chromosomes vient de publier les résultats du travail effectué sur le chromosome 1. Outre les toutes premières bases de notre patrimoine génétique, ce travail apporte des informations depuis longtemps attendues par la communauté scientifique et médicale : des altérations génétiques touchant le chromosome 1 seraient responsables de plus de trois cent cinquante maladies génétiques héréditaires. Les mutations et l’identité des gènes impliquées dans certaines de ces maladies étaient déjà connues, mais la disponibilité de la séquence complète du chromosome a d’ores et déjà permis de découvrir l’origine précise de trente-cinq maladies supplémentaires.

8 % du génome humain. Nos chromosomes étant numérotés par ordre décroissant en fonction de leur taille, le chromosome 1 est le plus long de tous les chromosomes humains (237,6 mégapaires de bases). Il représente à lui seul 8 % du génome humain. Les efforts du consortium ont permis d’obtenir 99,4 % de sa séquence euchromatique, soit 223,8 millions de paires de bases (Mpb), avec une précision supérieure à 99,99 %.

La densité génétique de ce gros chromosome est d’environ 14 gènes par mégabase (Mb), soit près du double de la densité moyenne mesurée sur l’ensemble du génome (7,8 gènes par Mb). Cela fait du chromosome 1 l’un des chromosomes humains les plus denses en gènes. Les travaux d’annotation de Gregory et coll. ont permis d’en identifier 3 141, dont 1 669 étaient déjà connus.

La forte densité génétique du chromosome conduit à de nombreux recouvrements de séquences codantes. Plus de 1 800 gènes se chevauchent, soit sur le même brin, soit (plus fréquemment) sur des brins opposés.

Les chercheurs ont, en outre, localisé 459 loci codant pour des ARN non codants et 22 codant pour des petits ARN impliqués dans la régulation posttranscriptionnelle de l’expression génétique.

Plus de 5 % du chromosome 1 provient d’événements de duplications, essentiellement intrachromosomiques. Le chromosome comporte donc plusieurs dizaines de familles de gènes apparentés, dérivant de séquences qui ont été dupliquées, puis qui ont muté au cours de l’évolution. On trouve, par exemple, une famille de gènes SPRR qui codent pour des petites protéines riches en proline, constituant primaire de l’enveloppe des cellules kératinisées. Un second exemple est celui de la famille des gènes NOTCH. Une duplication partielle du gène NOTCH2 code pour une protéine fonctionnelle qui interagit avec l’élastase des neutrophiles et dont le dysfonctionnement peut être à l’origine de formes héréditaires de neutropénie.

A l’origine de retards mentaux. Dans ce très long chromosome, les duplications ne sont pas les seuls réarrangements couramment observés. Des événements de délétions affectant le bras court de la molécule sont observés chez 1/5 000 à 1/10 000 nouveau-nés. Ils seraient à l’origine de retards mentaux.

Gregory et coll. ont par ailleurs identifié près de 4 500 sites polymorphes (ou SNP pour « Single Nucleotide Polymorphism ») dans des régions codantes du chromosome. Près d’une centaine d’entre eux peuvent provoquer la synthèse de protéines tronquées via l’introduction d’un codon stop prématuré. Une quinzaine sont connus pour être associés à des maladies génétiques tels les syndromes de Marshall et de Stickler de type II ou encore la porphyrie cutanée tardive. D’autres modifient la susceptibilité à des pathologies génétiques ou infectieuses (paludisme) ou la réponse aux toxines ou aux médicaments.

> ELODIE BIET

S.C. Gregory et coll., « Nature » du 18 mai 2005, pp. 315-321.