Protelos: une approche thérapeutique innovante
Article classé dans la catégorie : "OSTEOPOROSE".
Problème auquel les patients atteints de la maladie de Gaucher sont souvent confrontés.
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Ghislaine SURREL
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Nouveautés sur le remodelage osseux
Ranélate de strontium* : une approche thérapeutique innovante
Le ranélate de strontium (Protelos), nouveau traitement de l’ostéoporose se différencie par son mode d’action original, conduisant à la fois à une augmentation de la formation osseuse et à une diminution de la résorption (fig. 1) Par ce mode d’action innovant, le ranélate de strontium, qui inaugure une nouvelle classe pharmaco-thérapeutique dans l’ostéoporose, permet in fine de rééquilibrer le métabolisme osseux en faveur de la formation osseuse, ce qui se traduit cliniquement par une réduction significative du risque fracturaire quels que soient l’âge et la sévérité de l’ostéoporose au niveau vertébral et de la hanche.
Figure 1 - Double mode d’action du ranélate de strontium sur le métabolisme osseux.
Le remodelage osseux joue un rôle majeur dans le maintien des propriétés mécaniques de l’os. Il est sous-tendu par la qualité de l’équilibre entre le processus d’ostéoformation et celui d’ostéorésorption, a rappelé le Pr René Rizzoli (hôpital cantonal de Genève). Cet équilibre entre formation et résorption, observé chez l’adulte jeune, est perturbé à la ménopause, notamment en raison de la déprivation hormonale. La balance devient ainsi négative, la résorption s’emballe : la masse osseuse diminue et la qualité architecturale de l’os se détériore, ces deux facteurs accroissant le risque de fracture.
L’importance du couple résorption-formation
Les deux processus de formation et de résorption osseuses sont très étroitement liés, ce qui a, bien sûr, un impact thérapeutique important. En effet, un médicament antirésorptif permet certes de faire pencher la balance en faveur d’une augmentation de la DMO
L’idéal, d’un point de vue thérapeutique, est de ne pas induire d’accélération ni d’inhiber le remodelage osseux et d’avoir un double effet : limiter la résorption et favoriser la formation d’os nouveau, afin d’aboutir à une balance positive en faveur de la formation.
A cet égard, le ranélate de strontium se montre particulièrement novateur, puisqu’il est le premier médicament doué d’un double mode d’action, avec des effets opposés sur la résorption et la formation osseuses. Le strontium est un élément adsorbé par l’os essentiellement au niveau de la surface des cristaux d’hydroxyapatite et échangeant peu avec le calcium. Son mode d’action original a tout d’abord été mis en évidence au cours d’études expérimentales sur des cultures cellulaires in vitro et sur l’animal.
Figure 2 - Évolution des marqueurs biochimiques de la résorption et de la formation osseuses.
Un double mode d’action innovant
La différenciation des ostéoclastes et leur activité sont diminuées et leur apoptose, accrue.
Toujours dans les études in vitro, effectuées sur des cellules de calvaria (os du crâne) de rat, le ranélate de strontium stimule la réplication des préostéoblastes et la synthèse de collagène, effet qui a été confirmé sur un autre modèle de cellules en culture.
Enfin, des travaux très récents montrent que le ranélate de strontium accroît l’apoptose des ostéoclastes, a indiqué le Pr Pierre Marie (Inserm U606, hôpital Lariboisière, Paris).
Dans les études de phase III, comparativement au placebo, les marqueurs biochimiques de la formation osseuse (phosphatases alcalines osseuses et propeptide C-terminal du pro-collagène de type I) ont augmenté, et ceux de la résorption osseuse (C- télopeptides sériques et N-télopeptides urinaires) ont diminué de façon précoce, à partir du 3e mois et jusqu’à 3 ans de traitement (fig. 2).
Le maintien de l’activité cellulaire tant de formation que de résorption est en faveur du renouvellement du tissu osseux.
Des bénéfices osseux démontrés
La dualité des effets du ranélate de strontium se traduit non seulement par un gain en masse osseuse, mais également par une amélioration de la géométrie et de la microarchitecture de l’os. Plusieurs éléments déterminent la qualité de l’os, a expliqué le Pr Patrick Ammann (hôpital universitaire de Genève, Suisse) : la masse osseuse, la microarchitecture de l’os, la taille (l’os est d’autant plus solide que son diamètre augmente) et, enfin, les qualités intrinsèques du tissu osseux.
Les effets bénéfiques du ranélate de strontium sur la microarchitecture ont été mis en évidence sur des rates saines après deux ans de traitement : augmentation de l’épaisseur trabéculaire, avec accroissement du nombre de travées et diminution des espaces intertrabéculaires. La qualité intrinsèque de l’os est améliorée, comme le démontre le test de nano-indentation.
Ce test consiste à analyser l’élasticité et la plasticité de l’os soumis à la pression d’un diamant. Sous ranélate de strontium, l’élasticité, la dureté et l’énergie dissipée (déformation plastique) sont accrues.
Enfin, les dimensions de l’os sont augmentées, avec un accroissement dose-dépendant de l’épaisseur corticale et du diamètre périostal.
Figure 3- Réduction de la perte de taille sous traitement par ranélate de strontium.
Une amélioration de la résistance osseuse
Au total, le ranélate de strontium permet de renforcer la solidité de l’os, comme en témoigne l’augmentation de 20 % de la charge maximale au niveau vertébral et de 15 % au niveau fémoral lors des tests de compression vertébrale effectués sur des rates saines.
Toujours sur ce modèle animal, après deux ans de traitement, l’énergie plastique au niveau vertébral s’accroît de 137 % sous ranélate de strontium par rapport au placebo.
Ces effets positifs du ranélate de strontium sont confirmés chez des rates ovariectomisées : le traitement administré pendant un an améliore les propriétés mécaniques de l’os, tant au niveau vertébral que fémoral.
Deux vastes études cliniques
En clinique, l’efficacité du ranélate de strontium a été évaluée dans l’ostéoporose postménopausique au cours d’un vaste programme multicentrique international.
Deux études aux protocoles comparables ont été menées : SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) a inclus 1 649 femmes ménopausées (âgées de 69 ans en moyenne) ayant déjà eu au moins une fracture vertébrale et TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis), 5 091 femmes (âgées de 76,8 ans en moyenne).
Dans ces deux essais, après une période de run-in de deux semaines à six mois, les femmes ainsi supplémentées en calcium et vitamine D, ont été randomisées pour recevoir, soit du ranélate de strontium à la posologie de 2 g/jour, soit un placebo.
Les critères principaux d’évaluation étaient le risque de fracture vertébrale et celui de fracture non vertébrale, évalué après un an et trois ans de traitement. Des analyses poolées des deux études avaient été préplanifiées, afin d’apprécier les bénéfices du traitement sur la survenue de fractures vertébrales chez des patientes sans fracture vertébrale prévalente, ainsi que chez les patientes âgées de plus de 80 ans.
Figure 4 - Réduction du risque de fracture vertébrale chez les patientes avec ou sans antécédent de fracture vertébrale sous traitement par ranélate de strontium.
Une efficacité vertébrale quelle que soit la sévérité de l’ostéoporose
A l’inclusion, le T-score au niveau du rachis était de - 3,6 en moyenne dans l’étude SOTI et le T-score au niveau du col fémoral était de - 3,1 en moyenne dans l’étude TROPOS.
Les bénéfices du ranélate de strontium sur le risque de fracture vertébrale apparaissent rapidement, après un an de traitement, et se maintiennent à trois ans : diminution du risque relatif de 49 % à un an et de 41 % sur trois ans (p < 0,001), comparativement au placebo chez les femmes qui ont eu au moins une fracture vertébrale (fig. 4). Le risque relatif de fracture vertébrale cliniquement patente (s’accompagnant de douleurs lombaires plus perte de taille) est réduit de 52 % après un an de traitement et de 38 % sur trois ans de traitement.
Cette diminution du risque de fracture vertébrale s’observe quelle que soit la sévérité de l’ostéoporose. En effet, chez les femmes ayant déjà eu au moins deux fractures vertébrales, le risque relatif sur trois ans de nouvelle fracture est également réduit, de 41 %, sous ranélate de strontium, comparativement au placebo (p < 0,001). De même, chez les femmes sans antécédent de fracture vertébrale, le risque relatif de fracture vertébrale à trois ans est diminué de 45 % sous traitement (p < 0,001).
Enfin, dans le sous-groupe de femmes sans ostéoporose avérée (ostéopénie), âgées en moyenne de 74 ans, le risque relatif de fracture vertébrale est diminué de 72 %.
Le traitement par ranélate de strontium s’accompagne d’un gain en densité minérale osseuse : augmentation de 14,4 % au niveau du rachis (étude SOTI) et de 8,2 % au niveau du col fémoral (étude TROPOS), comparativement au groupe placebo (p < 0,001 dans les deux études).
Figure 5 - Réduction du risque de fracture de la hanche sous traitement par ranélate de strontium.
Moins de fractures de hanche
L’impact positif du traitement par le ranélate de strontium se traduit, au-delà de ses bénéfices sur le rachis, par une baisse du risque de fractures périphériques : risque relatif diminué de 16 % après trois ans, comparativement au placebo (p = 0,04).
La diminution du risque relatif est de 19 % si l’on considère toutes les fractures majeures : humérus, col du fémur, pelvis et sacrum, côtes, clavicule et poignet (p = 0,031). Dans le sous-groupe de femmes de plus de 74 ans à risque de fracture de hanche (1 977 patientes), le risque relatif de fracture du col fémoral est réduit de 36 % après trois années de traitement (p = 0,046) (fig. 5).
De la ménopauseà 80 ans et plus
Autre donnée importante mise en évidence par ces études : les bénéfices du traitement chez les patientes les plus âgées (plus de 80 ans). Toujours lors de l’évaluation après trois années de traitement, le risque relatif de fracture vertébrale est réduit de 32 % et celui de fracture non vertébrale de 31 % (p < 0,02).
Ainsi, a conclu le Pr Cyrus Cooper (Southampton General Hospital, Royaume-Uni), le traitement par ranélate de strontium à la posologie de 2 g/jour permet de réduire de façon nette et rapide le risque de fracture vertébrale, quelle que soit la sévérité de l’ostéoporose, et celui de fracture non vertébrale, y compris chez les femmes âgées.
Ce nouveau traitement anti-ostéoporotique
possède ainsi un large champ d’efficacité lui conférant une place de choix en première intention dans le traitement de l’ostéoporose, a, de son côté, indiqué le Pr Silvo Adami (centre hospitalier de Valeggio, Italie).
Figure 6 - Évolution des patientes sans douleurs rachidiennnes.
Moins de douleurs rachidiennes
Outre la démonstration de son efficacité dans la prévention des fractures vertébrales et non vertébrales, l’évaluation clinique du ranélate de strontium a permis de mettre en évidence son impact positif sur un problème fréquent en pratique : les douleurs rachidiennes. 1 cm
Au terme d’une ou de trois années de traitement, la proportion de patientes sans douleurs dorsales est significativement plus élevée de 29 % sous ranélate de strontium, comparée à celle recevant un
placebo (fig. 6). Le nombre de femmes avec une perte de taille supérieure à
L’observance thérapeutique, tant dans l’étude SOTI que dans l’étude TROPOS, a été bonne, comparable à celle sous placebo : 85 % et 81 % des femmes, respectivement, versus 86 % et 83 %.
Figure 7 - Tolérance gastro-intestinale du ranélate de strontium.
Pour le Pr Delmas (Lyon), le ranélate de strontium, au mode d’action innovant, a ainsi fait la preuve, au cours d’un vaste programme clinique, de son efficacité en prévention des fractures vertébrales, quelle que soit la sévérité de l’ostéoporose. Son impact sur les fractures du col du fémur, son efficacité antifracturaire y compris chez les femmes très âgées, son bon profil de tolérance et ses bénéfices sur la qualité de vie lui confèrent une place en première intention dans le traitement de l’ostéoporose.
Un profil de tolérance similaire au placebo
Le profil de tolérance du ranélate de strontium a, bien sûr, fait l’objet d’une analyse très précise tout au long du programme d’évaluation clinique.
L’incidence globale des événements indésirables n’a pas été différente de celle du placebo. Les plus fréquents ont été des nausées et des diarrhées, surtout rapportés au cours des premiers mois de traitement.
Le taux de survenue de gastrites, d’ulcères gastriques et d’œsophagites sont tout à fait comparables sous ranélate de strontium et sous placebo : respectivement 2,9 % versus 3,6 %, 1,1 % versus 1,1 % et 1,3 % versus 1,5 % (différences non significatives) (fig. 7).
L’incidence annuelle d’événements thromboemboliques veineux observée sur quatre ans a été de 0,7 %, avec un risque relatif de 1,42 chez les patientes traitées par ranélate de strontium, comparativement au placebo. La cause de cette augmentation reste inconnue, le ranélate de strontium étant dénué d’impact sur l’hémostase, a précisé le Pr Adami. Cette incidence est comparable à celle rapportée dans la population générale.
Un bénéfice sur la qualité de vie
Paramètre important à prendre en compte dans une pathologie invalidante telle que l’ostéoporose, la qualité de vie a été évaluée par un questionnaire spécifiquement développé et validé chez les femmes souffrant d’ostéoporose, dénommé Qualiost.
Ce questionnaire comprend 23 items recouvrant deux dimensions : physique (douleur, gêne, limitations) et émotionnelle (sentiments négatifs).
Ce questionnaire autoadministré a été rempli par environ 90 % des femmes.
Une amélioration significative du score est observée au cours des trois années de traitement, que l’on s’intéresse au score global (p = 0,016) ou bien au seul score physique (p = 0,032) ou émotionnel (p = 0,019).
* Commercialisé en France sous le nom de PROTELOS.
> Dr L. R. 2nd Joint Meeting ECTS-IBMS
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