Nouveautés sur le remodelage osseux
Article classé dans la catégorie : "OSTEOPOROSE". Problème auquel les patients atteints de la maladie de Gaucher sont souvent confrontés. Vous trouverez des liens utiles à la suite de la rubrique "CATEGORIE". Ghislaine SURREL
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2nd Joint Meeting of the ECTS and the IBMS, Genève, 25-29 juin 2005 |
Certaines données publiées dans cette édition ne sont pas validées par l'AMM |
Notre dossier
De la densité minérale osseuse à la résistance osseuse
Reconnue depuis de nombreuses années comme un problème majeur de santé publique, l’ostéoporose reste un défi quotidien pour les praticiens et pour la société.
Avec l’augmentation linéaire de l’espérance de vie, le nombre de femmes touchées par l’ostéoporose s’accroît en effet inexorablement, et les conséquences en termes de morbimortalité seront majorées.
Aujourd’hui, sur dix femmes de cinquante ans, quatre seront victimes d’au moins une fracture au cours des années leur restant à vivre.
L’enjeu socio-économique est considérable et l’ostéoporose bénéficie d’une recherche extrêmement active, afin d’améliorer sa prévention.
L’évolution des connaissances sur les mécanismes présidant à la perte osseuse et le rôle majeur joué par la microarchitecture dans la solidité de l’os ont conduit à une nouvelle définition de l’ostéoporose, qui ne se fonde plus désormais sur la seule densité minérale osseuse, mais prend également en compte la notion de résistance osseuse.
La qualité de l’os découle de nombreux facteurs : sa géométrie, sa microarchitecture, la dynamique du remodelage, le degré de minéralisation et les propriétés intrinsèques de la matrice.
La mesure de la densité minérale osseuse ne suffit pas à elle seule à dépister les femmes les plus à risque, qui doivent bénéficier d’un traitement. D’autres paramètres doivent être pris en compte, notamment les facteurs de risque tels les antécédents familiaux ou un indice de masse corporelle bas.
Le remodelage osseux résulte de deux processus, la résorption osseuse suivie de l’ostéoformation, qui ont la particularité d’être couplés et soumis à des mécanismes de régulation extrêmement complexes et souvent intriqués.
D’où l’intérêt suscité par le double impact thérapeutique du ranélate de strontium sur la résorption et la formation osseuses, qui se traduit en clinique par une baisse du risque de fractures vertébrales et périphériques, notamment du col fémoral.
Pour une évaluation plus précise du risque fracturaire
La majorité des fractures ostéoporotiques surviennent chez des femmes n’appartenant pas aux groupes considérés les plus à risque par les critères actuels.
Une meilleure évaluation du risque, fondée non seulement sur les mesures de la densité minérale osseuse, mais aussi sur l’existence de facteurs de risque cliniques et sur les marqueurs de la qualité de l’os, est aujourd’hui nécessaire.
Les travaux sont en cours pour proposer aux cliniciens un algorithme facilement utilisable en pratique clinique.
Depuis de nombreuses années, le diagnostic de l’ostéoporose se fonde sur la mesure de la densité minérale osseuse, par absorptiométrie biphotonique. Et c’est principalement sur la base de ces mesures que les stratégies thérapeutiques ont été édictées. Ainsi, actuellement, selon les critères définis par l’Organisation Mondiale de la Santé la SOF
Dans un futur proche, l’évaluation du risque devra être fondée sur les facteurs de risque cliniques et sur des marqueurs de la qualité de l’os, indépendants de la densité minérale osseuse.
Une équipe du centre hospitalier universitaire de Lausanne a évalué la validité d’un score de risque dénommé Fracture Index (établi à partir de
Vers un index fracturaire
Ce travail a été réalisé dans le cadre de l’étude SEMOF (Swiss Evaluation of the Methods of Measurement of Osteoporotic Fracture Risk), qui compare trois appareils d’ultrasonographie quantitative pour l’évaluation du risque fracturaire.
Les 7 062 femmes, suivies de 976 à 1 111 jours, ont été divisées en quatre quartiles selon le score obtenu au questionnaire, comportant chacun respectivement 1 021, 2 088, 1 983 et 1 970 femmes. Le nombre de fractures a été respectivement de 56, 146, 174 et 231 dans les quatre groupes. Soit une incidence annuelle de fractures de 18,5/1 000, 24,7/1 000, 32/1 000 et 43,9/1 000.
Le nombre de fractures du col du fémur a été de 2, 11, 25 et 42 dans les quatre groupes, ce qui correspond à une incidence annuelle respectivement de 0,6/1 000, 1,8/1 000, 27,6/1 000 et 36,9/1 000.
Les auteurs de ce travail soulignent l’intérêt de cet index dans la population suisse, puisqu’il permet d’identifier de façon très simple les femmes à risque fracturaire élevé. Ils notent par ailleurs que le risque de fracture observé dans cette cohorte est inférieur à celui rapporté dans les études SOF ou EPIDOS. Une différence pouvant être expliquée par le suivi plus court, l’âge moindre des femmes et sans doute aussi par les variations régionales du risque fracturaire.
Le rôle prédictif du poids
Toujours dans l’objectif de mieux dépister les femmes à risque, une équipe de l’Inserm (H-F Dargent et coll., Villejuif) a comparé trois stratégies de repérage des femmes pouvant le plus bénéficier d’une mesure de la densité minérale osseuse, et ce à différents âges : 399 femmes âgées de 60 à 70 ans, 392 femmes âgées de 70 à 80 ans et 3 628 femmes de plus de 80 ans. Les trois stratégies comparées, avec comme critère principal la valeur prédictive positive d’une ostéoporose, étaient les suivantes :
– présence d’au moins un des facteurs de risque classiques : antécédent personnel de fracture, fracture du col fémoral chez la mère, maigreur et ménopause précoce ;
– mesure du poids ;
– calcul du risque d’après un score fondé sur l’âge.
Les auteurs de ce travail ont également calculé le nombre de femmes présentant une ostéopénie associée à d’autres facteurs de risque, chez lesquelles un traitement peut être proposé à l’issue de la mesure de la densité minérale osseuse. Parmi les nombreux enseignements de cette étude : le rôle du poids, une mesure simple à réaliser en pratique clinique et qui permet, quel que soit l’âge de la femme, de repérer de façon la plus discriminante celles qui doivent bénéficier d’une mesure de la densité minérale osseuse.
Des femmes de plus en plus âgées
Une autre équipe suisse (T. Chevalley et coll., université de Genève) s’est penchée cette fois sur l’évolution de l’épidémiologie des fractures ostéoporotiques. Avec le vieillissement de la population, une augmentation du nombre de fractures, avec un impact socio-économique majeur, est attendu. Et ce d’autant plus que certaines études tendent à montrer une élévation de l’incidence ajustée sur l’âge des fractures de hanche.
Tous les patients hospitalisés entre 1991 et 2000 pour une fracture de la hanche dans le plus important hôpital de Genève (recevant 95 % des patients de la région) ont été répertoriés : soit 4 115 fractures survenues chez 2 981 femmes, âgées en moyenne de 83 ans, et 822 hommes, âgés en moyenne de 78 ans. Au cours de cette décennie, l’incidence des fractures du col a été de 455/100 000 chez les femmes et de 153/100 000 chez les hommes, soit un sex-ratio de 2,99.
L’âge moyen des patients lors de la fracture a augmenté chaque année de 0,13 an chez les femmes (p = 0,019) et de 0,04 an chez les hommes (non significatif). Toujours au cours de cette période, l’incidence ajustée sur l’âge a diminué de façon significative de 1,4 % chez les femmes, mais n’a pas évolué significativement chez les hommes. Le sex-ratio a diminué de manière significative de 0,07 par an.
Cette étude montre ainsi que, malgré l’avancée en âge des femmes au moment de la fracture et l’augmentation du nombre de personnes à risque, l’incidence ajustée sur l’âge des fractures diminue, tout du moins chez les femmes.
2nd Joint Meeting ECTS-IBMS.
> Dr Louis Robin
Dépister les troubles visuels
Un des facteurs de risque de fracture les plus importants chez les sujets les plus âgés est le risque de chute. Or, parmi les éléments pouvant favoriser les chutes, les troubles visuels viennent, bien sûr, au premier plan et sont d’ailleurs reconnus comme un facteur prédictif indépendant du risque de fracture du col fémoral chez les sujets âgés. Même modérés, les troubles de la vision doublent en effet le risque de ce type de fracture.
Pourtant, après une première fracture du col fémoral, peu de patients bénéficient d’un examen ophtalmologique et 10 % d’entre eux sont victimes d’une seconde fracture.
Les résultats d’une étude irlandaise plaident en faveur d’une évaluation systématique de la vision après une première fracture. Les auteurs de ce travail ont comparé la prévalence des troubles visuels chez 46 patients des deux sexes ayant une première fracture du col et chez 14 ayant eu deux fractures de ce type en cinq ans. Des troubles visuels sont retrouvés chez 72 % des patients du premier groupe (légers dans 50 % des cas et de modérés à sévères dans 22 % des cas) et chez 93 % des sujets qui ont été victimes de deux fractures (57 %, légers, et 36 %, modérés à sévères). Parmi ces derniers, seulement deux avaient été adressés à un ophtamologiste.
N. Maher et coll. St. James Hospital Dublin
Remodelage osseux : de multiples facteurs de régulation
Résorption de la matrice osseuse par les ostéoclastes puis formation d’une nouvelle matrice par les ostéoblastes sont les deux processus du remodelage osseux, étroitement liés et soumis à de multiples facteurs de régulation.
Au cours de l’ostéoporose, l’équilibre entre les deux processus n’est plus maintenu, la masse osseuse diminue et la microarchitecture s’altère. Grâce aux progrès de la recherche fondamentale, les nombreux mécanismes de régulation du remodelage osseux sont peu à peu élucidés et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles sont explorées.
Cycle du remodelage osseux. Le remodelage osseux est assuré par un équilibre entre l’activité des ostéoclastes, cellules responsables de la résorption osseuse, et celle des ostéoblastes, qui, à l’inverse, assurent la synthèse des différents constituants de la matrice osseuse.
Indispensable équilibre Le remodelage osseux se déroule en quatre phases. Au cours de la première, dite d’activation, les ostéoclastes se différencient et résorbent la matrice de l’os, creusant une lacune de résorption. Ce processus est sous l’influence de nombreux facteurs qui ont une action activatrice (PTH, IGF, IL1 et IL6, TNF, intégrines, pour n’en citer que quelques-uns) ou inhibitrice, c’est notamment le cas des estrogènes. Puis vient la phase de recrutement des ostéoblastes : les précurseurs ostéoblastiques (qui peuvent se différencier en adipocytes ou en ostéoblastes) sont attirés et prolifèrent. Là encore, de nombreux facteurs régulent le processus. Ainsi, le facteur de transcription Runx2 est nécessaire pour la différenciation ostéoblastique. Le signal Wnt et les protéines morphogéniques jouent de leur côté un rôle important dans le recrutement des ostéoblastes. Durant la troisième phase du remodelage osseux, les ostéoblastes synthétisent la matrice, venant ainsi combler les lacunes précédemment créées. Les ostéoblastes sécrètent entre autres protéines des facteurs de croissance et de l’ostéocalcine.
Un tissu vivant : l’os L’os est un tissu vivant qui se renouvelle, siège d’un remodelage permanent, permettant, d’une part, de renouveler le tissu osseux et de conserver une structure et une minéralisation adéquates pour ses fonctions mécaniques, absorber les chocs, réparer les microcracks et, d’autre part, de stocker des minéraux, en particulier du calcium. Ce dernier est en effet incorporé au squelette ou, au contraire, relargué afin de maintenir sa concentration, notamment dans le sang. Impact des traitements anti-ostéoporotiques sur la minéralisation.
Associer des effets anaboliques et cataboliques La diminution de la masse osseuse découle de plusieurs mécanismes, pouvant d’ailleurs être associés. Il peut s’agir d’un amincissement des travées, surtout en raison de l’âge, ou d’une diminution du nombre de travées, avec augmentation des distances intertrabéculaires, ce que l’on observe essentiellement à la ménopause. Lors de la ménopause, la carence en estrogènes favorise l’activité de résorption osseuse des ostéoclastes au détriment de la formation par les ostéoblastes. Ce déséquilibre a pour conséquence une perte osseuse, avec altération de la microarchitecture de l’os. Impact de la minéralisation sur la résistance osseuse Le degré de minéralisation est un déterminant de la résistance osseuse, mais la relation entre le remodelage osseux et le processus de minéralisation de l’os est complexe. Lorsque le remodelage osseux est très inhibé sous SERM ou bisphosphonates, la minéralisation augmente. Marqueurs du remodelage osseux : quelle utilisation en pratique ? Mécanismes d’action des traitements sur le remodelage osseux. La protéine Wnt Une équipe américaine (1) a présenté des données récentes sur la régulation de l’ostéoblastogenèse par le signal Wnt. Les Wnt constituent une famille de protéines signaux régulant de nombreux processus du développement. Il est ainsi établi que la stimulation du signal Wnt inhibe la différenciation des préadipocytes et bloque le développement du tissu adipeux. Son rôle dans la physiologie de l’os était jusqu’alors peu défini. Système immunitaire et perte osseuse Dans les conditions physiologiques, le système immunitaire et le remodelage osseux sont tous deux régulés par des cytokines et des facteurs de croissance. Ainsi, de nombreuses cytokines, initialement reconnues comme des facteurs immunomodulateurs et pro-inflammatoires jouent un rôle majeur dans la régulation du remodelage. Les études menées sur des modèles animaux de polyarthrite rhumatoïde ont permis de mieux comprendre la place de ces cytokines dans le remodelage osseux et d’établir que les ostéoclastes sont les principales cellules à l’origine des effets tant systémiques que locaux (érosions osseuses sous-chondrales et focales). Au cours de la polyarthrite rhumatoïde, la synoviale inflammatoire sécrète toute une variété de cytokines ayant une activité ostéoclastogénique potentielle. Certes, des facteurs inhibant la différenciation et la prolifération des ostéoclastes sont également produits, mais leurs effets sont dépassés par celui des cytokines. Communication de S. Goldring, Harvard Medical School Boston L’impact de la génétique Les facteurs génétiques, cela est maintenant bien établi, sont un des éléments expliquant les différences observées entre les individus en termes de caractéristiques osseuses (densité minérale osseuse, taille des os et paramètres géométriques). la LRP la LRP la LRP 2nd Joint Meeting ECTS-IBMS. Les variations circadiennes de la résorption osseuse La résorption osseuse fait l’objet de variations circadiennes marquées. Des études antérieures ont permis d’établir le rôle de la prise alimentaire, facteur réduisant la résorption osseuse, dans ces variations. De fait, la baisse matinale de la résorption osseuse observée chez les sujets s’alimentant n’est pas retrouvée chez les sujets à jeun, chez lesquels la résorption demeure à un niveau élevé en permanence.
Marqueurs du remodelage osseux : quelle utilisation en pratique ? De très nombreux marqueurs sont proposés pour évaluer la résorption et la formation osseuses. Pour la résorption, on utilise essentiellement différentes formes du collagène de type 1 (CTX, ICTP, INTX), la pyridinoline ou sa forme déoxy (PYD ou PYO) ; pour la formation osseuse, diverses formes de procollagène (Cicp ou Pinp), les phosphatases alcalines osseuses et l’ostéocalcine. Cette liste non exhaustive et évolutive montre que la place de ces marqueurs n’est pas très claire dans les essais cliniques et encore moins en pratique quotidienne. Sans parler de l’enfant chez qui les marqueurs ne sont pas le seul reflet du remodelage, mais aussi de la vitesse de la croissance osseuse (F. Rauch, Montréal), il est incontestable que l’interprétation de ces paramètres doit tenir compte de l’âge et du sexe.
Une grande variabilité Le Pr R. Eastell (Sheffield, Grande-Bretagne) a pris soin de préciser qu’il faut établir des références prenant en compte le sexe et l’âge et éliminer la trop grande variabilité des résultats (examens pratiqués le matin à jeun, moyennes de plusieurs examens). 27e Congrès de l’ASBMR.
Ostéopathie de l’anorexie : mieux comprise Comme l’a rappelé le Pr C. M. Gordon (Children’s Hospital, Boston), l’anorexie mentale est un véritable modèle des effets de la malnutrition sur l’os. L’intérêt qu’on lui porte s’intègre au développement des recherches sur l’enfant et l’adolescent. Au plan osseux, l’anorexie entraîne un déséquilibre du métabolisme osseux en faveur de la résorption, les malades présentant une DMO inférieure d’au moins 25 % à la normale et un risque fracturaire élevé. Le Pr Gordon précise que, chez ces jeunes anorexiques, l’interprétation de l’absorptiométrie est souvent délicate, exposant à des erreurs. la DMO la DMO. 27e Congrès de l’ASBMR.
Les fractures de stress : 10 % de la traumatologie sportive Les fractures de stress représentent 10 % de la traumatologie sportive. De 8 à 52 % des coureurs ont des antécédents de fracture de stress. Ces chiffres, donnés par le Pr S. J. Wardon (Indianapolis), montrent que cette pathologie est une préoccupation majeure chez les sportifs et les militaires. L’analyse de ces fractures montre qu’elles touchent préférentiellement certains sites, en fonction des sports pratiqués et donc des poids et des torsions exercés : ainsi, les sprinters et les sauteurs sont atteints au niveau du pied, alors que les coureurs de fond et de demi-fond le sont au niveau des os longs et du pelvis. La biomécanique des membres concernés est importante et complexe, souligne S. J. Wardon, mêlant les rôles protecteurs (ou nocifs) des muscles et des articulations aux caractéristiques architecturales de chaque os. 27e Congrès de l’ASBMR.
L’histomorphométrie confirme le double mode d’action du ranélate de strontium Des études précliniques ont montré que le ranélate de strontium (Protelos) stimule l'ostéoformation et, parallèlement, diminue la résorption osseuse. Biopsies transiliaques réalisées chez des femmes ostéoporotiques ménopausées incluses dans les études SOTI, TROPOS, STRATOS. Rappelons que deux grandes études cliniques ont montré l'efficacité du ranélate de strontium (Protelos) : SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention), qui a porté sur 1 649 femmes ménopausées ayant déjà eu au moins une fracture vertébrale, et TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis), qui a inclus 5 091 femmes ménopausées (77 ans en moyenne) ayant ou non des antécédents de fracture vertébrale.
Mécanisme d’action et sécurité osseuse Les résultats observés sont les suivants : une augmentation significative de la surface ostéoblastique (Ob. S/B.s : + 38 % ; p = 0,047) et du taux d'apposition minérale au niveau cortical (+ 11 %, p = 0,033) et trabéculaire (+ 8 %, p = 0,008). 27e Congrès de l’ASBMR.
Ranélate de strontium* : une approche thérapeutique innovante Le ranélate de strontium (Protelos), nouveau traitement de l’ostéoporose se différencie par son mode d’action original, conduisant à la fois à une augmentation de la formation osseuse et à une diminution de la résorption (fig. 1) Par ce mode d’action innovant, le ranélate de strontium, qui inaugure une nouvelle classe pharmaco-thérapeutique dans l’ostéoporose, permet in fine de rééquilibrer le métabolisme osseux en faveur de la formation osseuse, ce qui se traduit cliniquement par une réduction significative du risque fracturaire quels que soient l’âge et la sévérité de l’ostéoporose au niveau vertébral et de la hanche.
Figure 1 - Double mode d’action du ranélate de strontium sur le métabolisme osseux. Le remodelage osseux joue un rôle majeur dans le maintien des propriétés mécaniques de l’os. Il est sous-tendu par la qualité de l’équilibre entre le processus d’ostéoformation et celui d’ostéorésorption, a rappelé le Pr René Rizzoli (hôpital cantonal de Genève). Cet équilibre entre formation et résorption, observé chez l’adulte jeune, est perturbé à la ménopause, notamment en raison de la déprivation hormonale. La balance devient ainsi négative, la résorption s’emballe : la masse osseuse diminue et la qualité architecturale de l’os se détériore, ces deux facteurs accroissant le risque de fracture.
L’importance du couple résorption-formation Les deux processus de formation et de résorption osseuses sont très étroitement liés, ce qui a, bien sûr, un impact thérapeutique important. En effet, un médicament antirésorptif permet certes de faire pencher la balance en faveur d’une augmentation de la DMO Figure 2 - Évolution des marqueurs biochimiques de la résorption et de la formation osseuses. Un double mode d’action innovant La différenciation des ostéoclastes et leur activité sont diminuées et leur apoptose, accrue.
Des bénéfices osseux démontrés La dualité des effets du ranélate de strontium se traduit non seulement par un gain en masse osseuse, mais également par une amélioration de la géométrie et de la microarchitecture de l’os. Plusieurs éléments déterminent la qualité de l’os, a expliqué le Pr Patrick Ammann (hôpital universitaire de Genève, Suisse) : la masse osseuse, la microarchitecture de l’os, la taille (l’os est d’autant plus solide que son diamètre augmente) et, enfin, les qualités intrinsèques du tissu osseux. Figure 3- Réduction de la perte de taille sous traitement par ranélate de strontium. Une amélioration de la résistance osseuse Au total, le ranélate de strontium permet de renforcer la solidité de l’os, comme en témoigne l’augmentation de 20 % de la charge maximale au niveau vertébral et de 15 % au niveau fémoral lors des tests de compression vertébrale effectués sur des rates saines.
Deux vastes études cliniques En clinique, l’efficacité du ranélate de strontium a été évaluée dans l’ostéoporose postménopausique au cours d’un vaste programme multicentrique international.
Figure 4 - Réduction du risque de fracture vertébrale chez les patientes avec ou sans antécédent de fracture vertébrale sous traitement par ranélate de strontium.
Une efficacité vertébrale quelle que soit la sévérité de l’ostéoporose A l’inclusion, le T-score au niveau du rachis était de - 3,6 en moyenne dans l’étude SOTI et le T-score au niveau du col fémoral était de - 3,1 en moyenne dans l’étude TROPOS. Figure 5 - Réduction du risque de fracture de la hanche sous traitement par ranélate de strontium.
Moins de fractures de hanche L’impact positif du traitement par le ranélate de strontium se traduit, au-delà de ses bénéfices sur le rachis, par une baisse du risque de fractures périphériques : risque relatif diminué de 16 % après trois ans, comparativement au placebo (p = 0,04).
De la ménopauseà 80 ans et plus Autre donnée importante mise en évidence par ces études : les bénéfices du traitement chez les patientes les plus âgées (plus de 80 ans). Toujours lors de l’évaluation après trois années de traitement, le risque relatif de fracture vertébrale est réduit de 32 % et celui de fracture non vertébrale de 31 % (p < 0,02).
Parmi les facteurs de régulation interviennent le TGF-bêta et l’IGF. La matrice osseuse est, dans un second temps, minéralisée, d’abord de façon rapide, puis de façon plus lente.
Les thérapeutiques actuelles proposent des mécanismes d’action différents. Il s’avère important d’évaluer leur interêt au regard de l’indispensable équilibre à trouver pour permettre le maintien du renouvellement du tissu osseux et la qualité de la microarchitecture.
Les travaux fondamentaux et expérimentaux dans ce domaine sont donc aussi variés que le nombre de voies de régulation. En témoignent les nombreuses présentations lors du congrès.
De même, toute accélération du remodelage entraîne une moindre minéralisation.
Des travaux menés sur des souris transgéniques, exprimant un transgène du Wnt dans la moelle, permettent de mieux cerner le rôle de cette protéine signal sur le métabolisme osseux. Ce modèle présente, en effet, la particularité de développer des fémurs très riches en tissu osseux, mécaniquement plus solides que la normale, et de conserver une masse osseuse élevée malgré l’avancée en âge, 23 mois, en l’occurrence. En outre, ces souris ne subissent pas la perte osseuse caractéristique de la carence en estrogènes. Les chercheurs de l’université du Michigan ont ainsi montré que la protéine Wnt stimule l’ostéoblastogenèse, notamment en inhibant l’expression du PPAR gamma.
Une autre équipe (2), cette fois du Royaume-Uni, s’est penchée sur le rôle du signal Wnt sur l’ostéoclastogenèse. Ce travail, réalisé in vitro sur une culture de cellules de rats, montre que l’activation du signal Wnt inhibe de façon dose-dépendante la formation d’ostéoclastes, et ce par l’intermédiaire du corécepteur LRP6.
Le Wnt aurait ainsi des effets anaboliques et cataboliques, et pourrait être un candidat pour de nouvelles thérapeutiques.
Autre donnée importante dans la polyarthrite rhumatoïde : l’absence de réparation osseuse, suggérant une interruption du processus couplant résorption et formation osseuses. Il semble que les cytokines favorisant l’activité ostéoclastique soient aussi impliquées dans l’altération de la formation osseuse.
Les stratégies visant à inhiber les facteurs immuno-inflammatoires et/ou immunomodulateurs ont montré leurs bénéfices, avec une réduction de l’inflammation synoviale médiée par voie immune. En outre, par le biais de son impact sur les ostéoclastes, l’inhibition de l’activité des facteurs immunomodulateurs réduit la perte osseuse aux niveaux articulaire et systémique.
De nombreuses communications lors du congrès portaient sur ce domaine de la recherche.
Les LRP5 et LRP6 (Low Density Lipoprotein Receptor-related Proteins 5 et 6) sont des corécepteurs pour les ligands Wnt. Les mutations entraînant une perte de fonction du gène codant pour le LRP5 sont responsables d’une diminution de la densité minérale osseuse, chez la souris comme chez l’homme. Un travail récent, mené sur une cohorte de plus de 6 000 hommes âgés suivis de manière prospective par une équipe de Rotterdam (3), a mis en évidence une association entre un variant du gène codant pour
Chez les hommes ayant à la fois la mutation du gène de
Un travail mené par une équipe de chercheurs australiens et israéliens (4) confirme l’impact de la génétique sur les paramètres osseux. Plus de 800 sujets ont été examinés, dont 290 ont pu être revus huit années plus tard. L’âge, le sexe et l’indice de masse corporelle influent significativement sur les paramètres osseux lors du premier examen, mais ne semblent pas jouer un rôle dans le profil évolutif de la densité minérale osseuse ou de la géométrie de l’os.
Comme attendu, les facteurs génétiques ont un impact important sur la variabilité de ces paramètres. Mais s’ils n’interviennent que pour une faible part sur leurs modifications ultérieures (entre 3 et 7 %), ils pourraient expliquer toutefois de 44 à 51 % des changements observés avec l’âge.
> Dr L.R.
(1) Communication de O.A. MacDougald, université du Michigan, Ann Arbor, Etats-Unis.
(2) Communication de G.J. Spencer, université de York, Royaume-Uni.
(3) Communication de J.B. Van Meurs, Erasmus MC, Rotterdam, Pays-Bas.
(4) Communication de M.J. Seibel, université de Tel-Aviv, Israël.
A l’inverse de la résorption osseuse, la formation d’os nouveau ne semble pas soumise à des variations circadiennes. Un constat qui suggère l’existence d’un facteur impliqué dans la prise alimentaire capable de « découpler » formation et résorption, et susceptible de jouer un rôle important dans l’homéostasie calcique.
Des travaux récents ont montré qu’une prise standardisée de glucose, protéines et graisses entraîne une baisse rapide de la résorption osseuse, significative dès la première heure suivant son administration et maximale à la troisième heure. Différents tests de stimulation ont permis d’écarter le rôle éventuel de l’insuline et d’orienter plutôt les recherches vers une implication du GIP et du GLP-2. Plusieurs études cliniques plaident en faveur de l’impact du GLP-2 dans l’inhibition de la résorption : le GLP-2 administré tard dans la soirée inhibe le pic nocturne de résorption dans une étude contrôlée versus placebo chez 81 femmes ménopausées.
De plus amples recherches seront menées dans ce domaine, mais ces données concernant l’influence des repas sur le remodelage osseux ont des implications pratiques immédiates : la mesure des marqueurs du remodelage osseux doit toujours être effectuée chez un sujet à jeun, a insisté N. H. Bjarnason (Copenhague).
Ainsi, P. Sambrook (Sydney, Australie), analysant les résultats de l’étude FREE (Fracture Risk Epidemiology in the frail Elderly Study), a montré que divers marqueurs du turnover osseux augmentaient avec l’âge et/ou la perte de la mobilité, avec des taux plus élevés chez la femme. Cependant, cette étude conduit à un constat troublant : un turnover élevé n’est pas corrélé avec un risque fracturaire accru... mais avec la mortalité globale.
E. S. Orwoll (Portland, Oregon) a souligné les différences entre homme et femme, même s’il est admis – sans preuve formelle – que les marqueurs ont la même signification chez les deux sexes. Chez l’homme, après une baisse de l’ensemble des marqueurs entre 20 et 30 ans, les taux restent plutôt stables jusqu’à un âge relativement élevé ; il n’y a pas la « rupture » de la ménopause et, si l’influence des hormones sexuelles sur le remodelage osseux existe aussi chez l’homme, elle apparaît complexe.
En définitive, les marqueurs n’ont pas été suffisamment étudiés chez l’homme, conclut E. S. Orwoll.
En effet, estime R. Eastell, nous avons besoin de trouver des paramètres pour déterminer le risque fracturaire. Par ailleurs, la pratique régulière des examens ne pourrait que renforcer l’observance des patients à condition que ces tests soient à portée de tous ceux qui prennent en charge des ostéoporotiques, du moins à court terme.
> Dr Pierre Constant
La physiopathologie des complications osseuses de l’anorexie fait intervenir de très nombreux facteurs. On décrit chez ces patientes une résistance à l’hormone de croissance (taux de GH élevé ; IGF-1 abaissé), des taux abaissés d’estrogènes et d’androgènes, un cortisol élevé, un déficit en vitamine D (moins fréquent qu’on ne le pensait).
Les anomalies hormonales observées ont conduit à différents essais thérapeutiques dont les résultats sont pour le moment peu concluants (Dhea, estrogène, IGF-1) ; l’association de ces médicaments paraissant plus prometteuse (Dhea + estrogène ou IGF-1 + estrogène), avec des premiers résultats faiblement positifs.
Parallèlement, les recherches portent davantage sur la physiopathologie et les thérapeutiques purement osseuses. Ainsi, J. Menendez-Arango et coll. (Santandar, Espagne) ont montré que l’ostéoprotegérine (OPG, protéine qui s’oppose à l’activation des ostéoclastes) est significativement élevée (p = 0,05) dans les anorexies sévères (BMI < 18,5 kg/m2), même si, globalement, l’OPG n’évolue pas avec les autres paramètres de l’anorexie.
Plus intéressant encore, Le Boff et coll. (Boston) ont montré, chez 88 jeunes anorexiques, que cette maladie n’induisait pas seulement une diminution de
A
> Dr Pierre Constant
La forme physique, les facteurs environnementaux (de la surface sur laquelle on court à la chaussure) et, surtout, le type d’entraînement (intensité, nombre et durée des séances…) sont également déterminants : dans une étude, 86 % des patients présentant une fracture de stress évoquaient un changement récent de leur entraînement.
Au total, on ne peut nier l’importance des facteurs mécaniques, admet M. B. Schaffler (New York), à commencer par la forme et l’épaisseur de l’os. Mais la qualité de l’os, notamment la minéralisation, est également déterminante, « la fracture de stress apparaissant comme le résultat d’un microtraumatisme de trop sur un os déjà soumis à un remodelage important du fait de microlésions antérieures ».
La DMO est particulièrement importante comme le confirme une étude (M. S. Le Boff et coll., Boston) portant sur 25 athlètes dont 11 présentaient une fracture de stress à l’extrémité du membre inférieur : par rapport aux contrôles, ces patients présentent une minéralisation abaissée au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale. Même si cette série est trop petite pour objectiver un déficit en vitamine D, les auteurs poursuivent leurs recherches dans ce domaine.
Une autre étude réalisée à l’hôpital pédiatrique de Boston (K. J. Loud et coll.) chez des jeunes filles sportives retrouve l’influence des règles irrégulières sur la minéralisation osseuse et montre une consommation insuffisante de vitamine D et de calcium (même si le rôle de ce dernier n’est pas démontré, selon S. J. Wardon). Cette étude met aussi en lumière un facteur familial, les fractures de stress étant significativement associées à des antécédents familiaux d’ostéopénie (OR = 3,87 : IC 95 % : 1,50-9,9).
Au plan thérapeutique, les bisphosphonates ont été les plus étudiés, poursuit le Pr M. B. Schaffler : s’ils ne semblent pas capables de prévenir les fractures de stress, on a rapporté des résultats positifs (avec le pamidronate) en traitement précoce.
Quoi qu’il en soit, conclut le Pr Schaffler, on attend toujours des médicaments ou des associations capables d’enrayer le processus de remodelage qui fait le lit de la fracture de stress.
> Dr Pierre Constant
Un double mode d’action confirmé par une étude histomorphométrique,dont les résultats ont été présentés par le Pr Pierre D. Delmas (Lyon), lors du congrès de l'Asbmr.
Ces études ont montré que le risque relatif de fracture vertébrale est réduit de 49 % à un an et de 41 % sur trois ans de traitement par ranélate de strontium (2 g/j). Le même traitement réduit de 16 % le risque de fracture non vertébrale. Enfin, parmi les femmes à risque élevé de fracture de hanche (âge Ž 74 ans, T-score du col fémoral £ -2,4 selon la classification NHANES III), la réduction du risque relatif de fracture de hanche atteint sur 3 ans 36 % (p = 0,046).
Les travaux présentés à Nashville ont été obtenus à partir des biopsies iliaques réalisées chez certaines de ces patientes, au début de l'essai ou après un, deux, trois, quatre ou cinq ans de traitement ou de placebo (72 % des biopsies venaient de l'étude TROPOS, 19 %, de l'étude SOTI, et 9 %, de l'étude STRATOS). Au total, les auteurs ont analysé 49 biopsies de patientes recevant le traitement et 89 biopsies de patientes non traitées. Comme le souligne le Pr Delmas, cette étude avait deux objectifs : d'une part, évaluer la tolérance osseuse du ranélate de strontium et, d’autre part, son mode d’action. Les analyses étaient effectuées au niveau des os cortical et trabéculaire et de l'endoste, avec des analyses au niveau tissulaire et cellulaire.
En outre, on enregistre une tendance à la diminution des paramètres de l'activité ostéoclastique (surface des érosions endostéales, surface des ostéoclastes trabéculaires et endostéaux, nombre des ostéoclastes), avec des baisses allant de 6 à 14 %. Même si ces différences ne sont pas statistiquement significatives, le Pr Delmas fait remarquer que la stimulation de l'ostéoformation aurait dû, normalement, générer une réaction ostéoclastique, ce qui n'est pas le cas. De plus, la puissance de l'étude, avec un nombre restreint de biopsies, a sans doute empêché la tendance positive d'atteindre le seuil de significativité.
Enfin, l'étude confirme que le ranélate de strontium présente une très bonne sécurité osseuse, l'épaisseur ostéoïde trabéculaire est diminuée de 10 % (p = 0,007) sous traitement, absence d'anomalies tissulaires (structures lamellaires normales, pas de fibrose) ou cellulaires.
Ces résultats confirment et éclairent ceux des grands essais cliniques, objectivant le double mode d’action du ranélate de strontium, un mode d’action unique qui le différencie radicalement des autres traitements, d'où le commentaire de la présidente de l'ASBMR, le Pr E. Shane : « Ces données représentent la première démonstration biopsique de la possibilité de dissocier formation et résorption osseuse des processus habituellement très liés en privilégiant la protection du squelette et la prévention des fractures. Le ranélate de strontium devrait donc élargir favorablement l'arsenal thérapeutique de l'ostéoporose. »
> Dr Pierre Constant
L’idéal, d’un point de vue thérapeutique, est de ne pas induire d’accélération ni d’inhiber le remodelage osseux et d’avoir un double effet : limiter la résorption et favoriser la formation d’os nouveau, afin d’aboutir à une balance positive en faveur de la formation.
A cet égard, le ranélate de strontium se montre particulièrement novateur, puisqu’il est le premier médicament doué d’un double mode d’action, avec des effets opposés sur la résorption et la formation osseuses. Le strontium est un élément adsorbé par l’os essentiellement au niveau de la surface des cristaux d’hydroxyapatite et échangeant peu avec le calcium. Son mode d’action original a tout d’abord été mis en évidence au cours d’études expérimentales sur des cultures cellulaires in vitro et sur l’animal.
Toujours dans les études in vitro, effectuées sur des cellules de calvaria (os du crâne) de rat, le ranélate de strontium stimule la réplication des préostéoblastes et la synthèse de collagène, effet qui a été confirmé sur un autre modèle de cellules en culture.
Enfin, des travaux très récents montrent que le ranélate de strontium accroît l’apoptose des ostéoclastes, a indiqué le Pr Pierre Marie (Inserm U606, hôpital Lariboisière, Paris).
Dans les études de phase III, comparativement au placebo, les marqueurs biochimiques de la formation osseuse (phosphatases alcalines osseuses et propeptide C-terminal du pro-collagène de type I) ont augmenté, et ceux de la résorption osseuse (C- télopeptides sériques et N-télopeptides urinaires) ont diminué de façon précoce, à partir du 3e mois et jusqu’à 3 ans de traitement (fig. 2).
Le maintien de l’activité cellulaire tant de formation que de résorption est en faveur du renouvellement du tissu osseux.
Les effets bénéfiques du ranélate de strontium sur la microarchitecture ont été mis en évidence sur des rates saines après deux ans de traitement : augmentation de l’épaisseur trabéculaire, avec accroissement du nombre de travées et diminution des espaces intertrabéculaires. La qualité intrinsèque de l’os est améliorée, comme le démontre le test de nano-indentation.
Ce test consiste à analyser l’élasticité et la plasticité de l’os soumis à la pression d’un diamant. Sous ranélate de strontium, l’élasticité, la dureté et l’énergie dissipée (déformation plastique) sont accrues.
Enfin, les dimensions de l’os sont augmentées, avec un accroissement dose-dépendant de l’épaisseur corticale et du diamètre périostal. 
Toujours sur ce modèle animal, après deux ans de traitement, l’énergie plastique au niveau vertébral s’accroît de 137 % sous ranélate de strontium par rapport au placebo.
Ces effets positifs du ranélate de strontium sont confirmés chez des rates ovariectomisées : le traitement administré pendant un an améliore les propriétés mécaniques de l’os, tant au niveau vertébral que fémoral.
Deux études aux protocoles comparables ont été menées : SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) a inclus 1 649 femmes ménopausées (âgées de 69 ans en moyenne) ayant déjà eu au moins une fracture vertébrale et TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis), 5 091 femmes (âgées de 76,8 ans en moyenne).
Dans ces deux essais, après une période de run-in de deux semaines à six mois, les femmes ainsi supplémentées en calcium et vitamine D, ont été randomisées pour recevoir, soit du ranélate de strontium à la posologie de 2 g/jour, soit un placebo.
Les critères principaux d’évaluation étaient le risque de fracture vertébrale et celui de fracture non vertébrale, évalué après un an et trois ans de traitement. Des analyses poolées des deux études avaient été préplanifiées, afin d’apprécier les bénéfices du traitement sur la survenue de fractures vertébrales chez des patientes sans fracture vertébrale prévalente, ainsi que chez les patientes âgées de plus de 80 ans.
Les bénéfices du ranélate de strontium sur le risque de fracture vertébrale apparaissent rapidement, après un an de traitement, et se maintiennent à trois ans : diminution du risque relatif de 49 % à un an et de 41 % sur trois ans (p < 0,001), comparativement au placebo chez les femmes qui ont eu au moins une fracture vertébrale (fig. 4). Le risque relatif de fracture vertébrale cliniquement patente (s’accompagnant de douleurs lombaires plus perte de taille) est réduit de 52 % après un an de traitement et de 38 % sur trois ans de traitement.
Cette diminution du risque de fracture vertébrale s’observe quelle que soit la sévérité de l’ostéoporose. En effet, chez les femmes ayant déjà eu au moins deux fractures vertébrales, le risque relatif sur trois ans de nouvelle fracture est également réduit, de 41 %, sous ranélate de strontium, comparativement au placebo (p < 0,001). De même, chez les femmes sans antécédent de fracture vertébrale, le risque relatif de fracture vertébrale à trois ans est diminué de 45 % sous traitement (p < 0,001).
Enfin, dans le sous-groupe de femmes sans ostéoporose avérée (ostéopénie), âgées en moyenne de 74 ans, le risque relatif de fracture vertébrale est diminué de 72 %.
Le traitement par ranélate de strontium s’accompagne d’un gain en densité minérale osseuse : augmentation de 14,4 % au niveau du rachis (étude SOTI) et de 8,2 % au niveau du col fémoral (étude TROPOS), comparativement au groupe placebo (p < 0,001 dans les deux études). 
La diminution du risque relatif est de 19 % si l’on considère toutes les fractures majeures : humérus, col du fémur, pelvis et sacrum, côtes, clavicule et poignet (p = 0,031). Dans le sous-groupe de femmes de plus de 74 ans à risque de fracture de hanche (1 977 patientes), le risque relatif de fracture du col fémoral est réduit de 36 % après trois années de traitement (p = 0,046) (fig. 5).
Ainsi, a conclu le Pr Cyrus Cooper (Southampton General Hospital, Royaume-Uni), le traitement par ranélate de strontium à la posologie de 2 g/jour permet de réduire de façon nette et rapide le risque de fracture vertébrale, quelle que soit la sévérité de l’ostéoporose, et celui de fracture non vertébrale, y compris chez les femmes âgées.
Ce nouveau traitement anti-ostéoporotique
possède ainsi un large champ d’efficacité lui conférant une place de choix en première intention dans le traitement de l’ostéoporose, a, de son côté, indiqué le Pr Silvo Adami (centre hospitalier de Valeggio, Italie).
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