Espoirs thérapeutiques dans les maladies de surcharge lysosomale

Maire I., Hôpital Debrousse, Lyon-France

La majorité des maladies de surcharge lysosomales (MSL) sont dues au déficit héréditaire d’une hydrolase nécessaire au catabolisme d’une ou plusieurs macromolécules. Elles constituent un modèle particulièrement attractif pour le développement de toute une série de nouvelles thérapeutiques depuis la mise en évidence dans les cultures cellulaires de «facteurs correctifs», et la connaissance de récepteurs d’adressage aux lysosomes. En outre, elles sont souvent lentement progressives et l’existence de «pseudo déficits» a permis de montrer qu’une très faible quantité d’enzyme suffit, dans beaucoup de ces maladies, à assurer un phénotype normal. Enfin, les gènes de ces hydrolases sont connus, ce qui permet aujourd’hui de disposer de modèles animaux dans presque toutes ces maladies.

Les MSL surviennent donc quand l’influx de substrat qui pénètre dans les lysosomes devient supérieur à la vitesse de dégradation de l’une des enzymes chargées de ce catabolisme, entraînant un stockage progressif du substrat non dégradé. Les approches thérapeutiques visent à

Augmenter la capacité du catabolisme

L’apport d’enzyme peut être réalisé aujourd’hui par greffe de moelle osseuse allogénique qui, réalisée précocement, a un effet favorable mais incomplet dans diverses MSL (MPS I, Leucodystrophie Métachromatique juvénile, ...) et par thérapie enzymatique substitutive. Cette approche a bénéficié du développement industriel des techniques de génie génétique. L’adressage efficace de l’enzyme aux lysosomes du tissu cible utilise les récepteurs mannose des macrophages (maladie de Gaucher) ou plus généralement les récepteurs mannose-6-phosphate. Deux maladies bénéficient en Europe de cette thérapeutique : la maladie de Gaucher de type I et la maladie de Fabry (2 produits). Des essais cliniques sont en cours pour les Mucopolysaccharidoses de types I, II et VI et les formes infantile et juvénile de Glycogénose de type II. Ils devraient débuter aussi pour le Niemann-Pick B. La limitation principale est l’atteinte de certains tissus cibles, en particulier le tissu osseux et le cerveau. Des travaux sont en cours pour rechercher de nouveaux récepteurs, modifier la perméabilité de la barrière hémato méningée, ou utiliser la transcytose pour la court-circuiter. Un autre inconvénient est la nécessité de perfusions répétées à vie. C’est pourquoi se développent au stade pré clinique de nombreux essais pour apporter non plus la protéine mais des cellules productrices (thérapie cellulaire) ou le gène (thérapie génique). La réparation ciblée du gène anormal, par recombinaison homologue, reste controversée. Les études de molécules permettant la lecture au-delà d’un codon stop ou évitant la destruction dans le réticulum endoplasmique de protéines qui pourraient être partiellement actives, sont encore préliminaires. L’utilisation de molécules chimiques chaperons spécifiques du site actif pour augmenter une activité résiduelle paraît une piste prometteuse au moins pour certains malades (galactose dans certains cas de maladie de Fabry…).

Diminuer la biosynthèse de substrat

Divers inhibiteurs plus ou moins puissants et spécifiques de la biosynthèse des glycosphingolipides ont fait ou font l’objet d’essais précliniques chez l’animal. Ils ont l’avantage de pouvoir traverser la barrière hémato méningée. A ce jour, un seul a fait l’objet d’essais cliniques : le N-butyl deoxynojirimycine ou OGT 918, inhibiteur des glucosyltransférases et plus particulièrement de la glucosylceramide synthase. Il a reçu récemment une autorisation de mise sur le marché au plan européen pour le traitement de la maladie de Gaucher de type I et des essais sont en cours pour le Niemann-Pick C.

3. Des thérapeutiques complémentaires qui visent à limiter les phénomènes secondaires induits par le déficit ou la surcharge devraient aussi se développer mais nécessitent une meilleure connaissance de la physiopathologie.

Les progrès réalisés durant les 10 dernières années sont énormes et l’on devrait bientôt disposer de tout un choix de thérapies, à utiliser seules ou en combinaison, adaptées à chaque maladie voire à chaque malade.

http://www.senp-neuropediatrie.org/Congres_2002_Paris/En_direct_du_congres/Lundi_2_decembre_2002_-_Amphit/Aspects_neurologiques_des_mala/aspects_neurologiques_des_mala.html

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