Le conseil génétique
Institut Mère-Enfant, annexe pédiatrique, Hôpital sud,
BP 56129, 35056 Rennes Cedex 2
Objectifs
1. Dresser un arbre généalogique correspondant aux hérédités autosomique dominante, autosomique récessive et récessive liée au sexe ; définir le risque de récurrence dans les trois modes d'hérédité ; citer deux maladies se transmettant selon chacun de ces trois modes.
2. Expliquer une mutation instable et en donner un exemple.
3. Savoir interpréter sur un arbre généalogique, les données de la biologie moléculaire.
4. Expliquer le danger des mariages consanguins.
5. Exposer l'intérêt et les méthodes de prévision du risque chez les filles d'une famille présentant des cas de maladie récessive liée à l'X (prendre un exemple).
6. Expliquer les risques de la consanguinité.
7. Expliquer la différence entre une mutation génétique et une anomalie chromosomique.
8. Citer les trois trisomies les plus fréquentes et leurs principaux signes.
9. Citer les principales indications du caryotype sur sang, de l'amniocentèse précoce pour caryotype foetal et en dehors du caryotype foetal.
10. Citer les principales malformations dépistables par l'échographie.
11. Donnez les principales indications du diagnostic prénatal et les méthodes utilisées pour chacune d'entre elles.
12. Expliquer l’intérêt et les limites des marqueurs sériques.
13. Définir l'hérédité multifactorielle, donner des exemples et expliquer les principes du conseil génétique dans ce cas.
14. Expliquer les problèmes posés par l’interruption tardive de grossesse.
15. Devant un mort-né malformé, indiquer l'intérêt de préciser le diagnostic et les méthodes à employer pour y arriver.
16. Donner le principe du diagnostic préimplantatoire.
Pendant longtemps, le but du conseil génétique était d'apprécier un risque de récurrence. Depuis l'apparition des techniques de diagnostic anténatal, ce que les couples viennent demander de plus en plus, est la certitude d'un enfant normal d'où l'importance du développement des techniques de diagnostic anténatal.
Les techniques de biologie moléculaire viennent récemment de renforcer son importance et son intérêt.
Les circonstances qui conduisent un couple en conseil génétique sont très variables :
- parents ou enfants atteints de maladie héréditaire dont ils veulent apprécier le risque de récurrence,
- parents ayant eu un enfant mort-né malformé,
- parents ayant un enfant handicapé mental, sans diagnostic précis,
- parents ayant un enfant porteur d'une aberration chromosomique et qui craignent la récurrence lors d'une nouvelle grossesse.
Enfin, trois types de consultants sont rencontrés en conseil génétique, qui sont du domaine de la pédiatrie préventive:
1. couple stérile ou couple ayant eu des fausses-couches à répétition,
2. jeunes couples qui se posent un problème de consanguinité,
3. enfin, motif de consultation de génétique de plus en plus fréquent, femme enceinte qui craint ou pour qui l'on craint, soit une aberration chromosomique soit une maladie héréditaire, soit une malformation et venant demander un diagnostic anténatal :
Il y aura donc ici deux situations totalement différentes :
- la femme ayant un antécédent et dont on surveille la grossesse en cours pour vérifier que tout se passe bien, ce qui est, heureusement, le cas le plus fréquent,
- la femme sans antécédent chez qui l'on vient brusquement de découvrir une anomalie pour laquelle on demande l'avis du généticien afin d'aider l'obstétricien à porter un diagnostic et de fixer une conduite à tenir. Il va falloir apporter évidemment ici un soutien psychologique à cette femme dont le désarroi est d'autant plus grand que, aujourd'hui, la grossesse est presque toujours programmée et donc fortement désirée.
Quelques soient les causes qui ont conduit le couple à consulter, rappelons que l'interrogatoire -fondamental- doit être le plus minutieux possible, presque "policier", essayant de retrouver un certain nombre de données qui ont pu être oubliées par la famille.
1 Parents ou enfants atteints de maladie héréditaire (pour laquelle on demande d'apprécier le risque)
La démarche est toujours la même :- tout d'abord connaître le diagnostic précis,
- connaissant l'affection en cause, vérifier qu'il s'agit bien d'une maladie héréditaire et non d'une affection acquise,
- préciser ensuite son mode de transmission,
- seulement, alors, on pourra apprécier le risque.
Il faut donc :
a) toujours posséder le diagnostic précis, ce qui n'est pas toujours évident et peut exiger une hospitalisation pour bilan : il faut se souvenir que la possiblité de diagnostic anténatal justifie donc maintenant des examens difficiles voire douloureux chez des arriérés profonds qui n'en tireront bien évidemment aucun avantage mais qui pourront être indispensables au diagnostic et par là même pourront aider la famille ;
b) éliminer tout ce qui n'est pas héréditaire et ce n'est pas toujours non plus évident.
Bien sûr, parfois tout est simple lorsque l'on a la preuve d'une foetopathie -par exemple rubéolique- ou au contraire la notion d'une maladie héréditaire ayant atteint plusieurs sujets de la famille ;
c) il faut encore préciser son mode de transmission.
Les quatre modes de transmission les plus courants sont :
- dans la transmission monofactorielle :
- l'hérédité autosomique dominante,
- l'hérédité autosomique récessive,
- l'hérédité liée au sexe (le plus souvent récessive liée au sexe).
- mais il existe aussi une hérédité multifactorielle.
Rappel des principaux modes de transmission |
Se transmettent selon ce mode pratiquement toutes les anomalies des protéines de structure et en particulier un très grand nombre de dysmorphies squelettiques (achondroplasie, certaines polydactylies ; maladie exostosante, maladie de Marfan, fragilité osseuse constitutionnelle type Lobstein par exemple, ou encore, l'anémie hémolytique de Minkowski-Chauffard).
- L'affection atteint les hommes et les femmes.
- Un sujet atteint naît d'un sujet atteint.
- Dans la descendance d'un sujet atteint, il y a pour moitié de sujets atteints et pour moitié de sujets sains.
- On peut voir une transmission directe de père à fils.
On voit la maladie se transmettre de générations en générations selon un aspect "vertical" de l'arbre généalogique.
Dans cette situation, le gène a se manifeste dès qu'il est présent, à l'état hétérozygote (Aa) ; à la méiose, il y a un risque sur deux de transmettre le gène muté selon l'échiquier de croisement ci-dessous (le conjoint étant toujours homozygote normal(AA) ; il y a donc un risque sur deux de voir réapparaître un sujet atteint dans la descendance (Aa).
Mais, un caractère autosomique dominant peut avoir :
- une pénétrance incomplète,
- une expressivité variable.
L'expressivité variable est représentée par la gravité plus ou moins grande de la maladie ; ainsi la maladie de Lobstein peut se traduire par une forme gravissime avec nombreuses fractures ou, au contraire, par la seule anomalie de la structure dentaire (dentinogénèse imparfaite).
La pénétrance incomplète est définie par l'existence de sujets atteints, nés de parents paraissant eux-mêmes indemmes et qui ont pourtant transmis la maladie (ex : maladie de Recklinghausen probablement).
L'absence d'antécédents héréditaires dans une maladie que l'on sait dominante, signe la mutation souvent liée à un âge paternel élevé, qui n'a pratiquement pas de risque de se renouveler dans la même génération (mais, par contre, entraînera dans la descendance du sujet atteint, s'il survit, 50 % de sujets atteints).
Enfin dans certains cas, on voit la maladie s'aggraver avec les générations : c'est la notion d'anticipation. Ceci est en particulier le cas des maladies par mutations instables représentant une des grandes acquisitions de la biologie moléculaire.
Plusieurs maladies à transmission autosomique dominante sont dues à ce mécasime : myotonie de Steinert, chorée de Huntington (l’X fragile, situé bien sûr sur le chromosome X est en rapport avec le même mécanisme).
Le mécanisme en est semblable : un triplet normalement présent à un certain nombre d’exemplaires, va pour des raisons inconnues, se mettre à augmenter de taille.
Ainsi pour la myotonie de Steinert, le triplet (CTG)n est situé en 19q13 ; il est normalement présent entre 5 et 27 fois. Si le nombre n augmente au dessus de 50, le gène est anormal (prémutation) puis la maladie apparait et va s’aggraver de génération en génération (anticipation).
Lorsque la transmission se fait par une femme on va passer d’une forme moyenne à une forme néonatale gravissime (mortelle ou laissant des séquelles sévères : la forme congénitale) : ici la répétition est présente plusieurs centaines de fois.
C’est un mécanisme semblable qui explique la chorée de Huntington (CAG)n et le syndrome de l’X fragile : (CGG)n.
A noter : la forme congénitale de Steinert n’apparait que lorsque la transmission se fait par une femme : un gène autosomique (situé en 19) peut donc être influencé par le sexe. Il est soumis à l’empreinte du sexe : c’est la notion d’empreinte parentale.
Ici le sujet atteint est homozygote (aa) né de deux parents hétérozygotes (Aa).
Le risque de récidive donné par l'échiquier de croisement ci-dessous est donc de 1/4 à chaque nouvelle naissance.
Ce mode de transmission est retrouvé à peu près dans toutes les maladies du métabolisme cellulaire (anomalies des sucres : type galactosémie, glycogénoses, anomalies des lipides ; neurolopidoses, type maladie de Gaucher, anomalies des acides aminés, dont l'exemple est représenté par la phénylcétonurie ; anomalie des hormones dont le type est représenté par l'hyperplasie virilisante des surrénales).
Enfin, la mucoviscidose, la plus fréquente des maladies héréditaires en Europe (1/2.500 naissances) se transmet aussi de cette façon.
La consanguinité signalée ici dans ce type de transmission sera discutée plus loin.
Bien entendu, ce risque de récurrence de 1 sur 4 est toujours un risque statistique la survenue d'un enfant atteint n'impliquant nullement que les trois suivants seront normaux. Au contraire, on peut voir successivement plusieurs enfants atteints : nous connaissons ainsi une famille de PCU ayant quatre enfants et les quatre enfants sont tous atteints.
Les hétérozygotes sont des sujets normaux et il est parfois important de l’expliquer aux sujets lorsque, par exemple, après la découverte d’un sujet mucoviscidosique, on a été amené à tester toute la famille.
Si le dépistage des hétérozygotes, souvent possible aujourd’hui par la biologie moléculaire, est souhaitable dans la famille d’un sujet atteint (pour que les hétérozygotes vérifient que leur conjoint ne l’est pas), il est par contre tout à fait impensable de faire ce dépistage des hétérozygotes dans une population : le risque serait alors qu’ils soient considérés comme des " tarés ".
Elle est presque toujours récessive liée au sexe.
L'affection est récessive, exigeant donc pour se manifester l'état homozygote : l'hétérozygote transmet mais n'est pas atteint.
Or, tout se passe comme si le chromosome Y ne portait pas de gènes (il ne sert qu'à induire le testicule) et donc un sujet XY (masculin) ne possédera pas sur son Y de gène capable de protéger contre les effets du gène muté situé sur l'X : il sera donc malade.
Il n'est ni véritablement homozygote, ni réellement hétérozygote : on dit qu'il est hémizygote.
Les femmes XX porteuses à l'état hétérozygote seront vectrices de l'affection.
Ainsi dans la descendance d'une femme vectrice de l'hémophilie XhX, la moitié des filles sera vectrice, la moitié des garçons sera malade.
| X | ||
| Y |
Dans cette situation, tout le problème consistera dans le dépistage des hétérozygotes puisque pour quatre génotypes ; filles vectrices, filles indemnes, garçons atteints, garçons indemnes, il n'y a que trois phénotypes : garçons atteints, garçons indemnes, filles (vectrices ou non).
Ce dépistage des femmes vectrices dans l’hérédité liée à l’X n’a vraiment été résolu que par l’apparition de la biologie moléculaire.
En effet, en raison de la mise au repos d’un X dès les premiers stades de l’embryon (le phénomène de lyonisation, du nom de Mary Lyon qui a décrit le phénomène), une femme vectrice peut mettre majoritairement au repos un X porteur de la mutation et ses examens seront alors normaux : une femme vectrice de la myopathie de Duchenne peut ainsi avoir un taux de CK normal (par contre si ce taux est augmenté, cela signifie qu’elle est sûrement vectrice). Il en est de même dans l’hémophilie : un taux de facteur VIII abaissé chez une vectrice possible signifie qu’elle est vectrice ; mais un taux normal ne permet pas d’affirmer qu’elle n’est pas vectrice.
Si l'affection est compatible avec la vie et la reproduction (comme c'est le cas de l'hémophilie actuellement), la descendance d'un homme atteint sera tout à fait différente selon l'échiquier de croisement ci-dessous :
| Xh | ||
| Y |
Toute les filles seront vectrices, tous les garçons seront indemnes.
Ici deux génotypes correspondent à deux phénotypes et le problème de dépistage des hétérozygotes ne se pose donc plus.
Les sujets féminins homozygotes atteints constituent un phénomène exceptionnel en dehors du daltonisme, car le gène de l'affection étant ici très fréquent, on peut rencontrer l'union d'une femme vectrice avec un homme atteint selon l'échiquier de croisement ci-dessous.
| Xd | ||
| Y |
Se transmettent selon ce mode de l'hérédité récessive liée à l'X : par exemple les deux hémophilies A et B, les deux types de daltonisme (protanopie et deutéranopie), la redoutable myopathie de Duchenne (où les sujets masculins meurent souvent avant d'avoir assuré leur descendance), mais aussi de très nombreuses maladies (on en connait plusieurs centaines).
Mais l'hérédité liée au sexe peut être également, quoique beaucoup plus rarement, dominante liée au sexe. Tel est le cas par exemple, du rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique.
Le caractère rachitisme (Xr) étant dominant, aussi bien le sujet masculin XrY que le sujet féminin XrX seront atteints et transmettront l'affection. Mais les deux échiquiers de croisement montrent bien la différence des deux situations :
Quand la femme atteinte transmet le rachitisme vitamino-résistant, elle a dans sa descendance : 1/2 de filles atteintes et 1/2 de garçons atteints.
Ceci n'est pas différent de l'hérédité autosomique dominante.
- son X à toutes ses filles,
- son Y à tous ses garçons,
la transmission est tout à fait différente :
- toutes les filles sont atteintes,
- tous les garçons sont indemnes.
Ceci est bien entendu très différent de l'hérédité autosomique dominante où l'on peut voir une transmission père-fils. Dans l'hérédité dominante liée au sexe, il n'y a :
- jamais de transmission père-fils,
- on ne voit jamais de filles indemnes nées d'un père atteint.
La négation d'une de ces deux affirmations suffit à éliminer l'hérédité dominante liée au sexe et montre alors que le gène est autosomique dominant.
Les situations sont totalement différentes :- lorsque le gène a seulement été localisé : on devra utiliser des marqueurs, c'est-à-dire des liaisons génétiques (polymorphismes de restriction. ou plus récemment micro-satellites),
- lorsque le gène a été clôné : on peut faire la recherche directe des mutations
Prenons deux exemples :
Même si le gène de la myopathie de Duchenne est aujourd'hui clôné, cet exemple nous paraît particulièrement typique de la technique d'utilisation des marqueurs.
I3 est décédé de myopathie de Duchenne qui touche également II1. On sait donc que I2 (soeur de malade et mère de malade est vectrice certaine).
Grâce à une sonde donnée que l'on possède qui explore la partie du bras court du chromosome X où, on le sait, est situé le gène de la myopathie, on a pu montrer qu'il existe dans cette famille un polymorphisme de restriction : l'étude familiale a donné les résultats suivants :
I1 : 1
I2 : 1 - 2
II1 : 2
II2 : 1 - 1
II3 : 1
II4 : 1 - 2
La mère I2 est vectrice certaine et est 1-2 et elle a transmis à son fils atteint le chromosome X porteur d'un polymorphisme 2
Donc, dans cette famille, la myopathie est liée au marqueur 2. Ceci est confirmé par l'existence du fils normal II3 : il a reçu de sa mère le marqueur 1. On peut donc en conclure que II2 qui est 1-1 a donc reçu de sa mère le X porteur du gène normal : elle est non vectrice : elle ne devra avoir aucun diagnostic anténatal pour sa grossesse.
Par contre, II4 est 1-2 : elle a donc reçu de son père 1 (comme sa soeur II2) mais de sa mère, le marqueur 2 situé sur l'X porteur de la myopathie. Elle est donc vectrice.
Elle attend un foetus de sexe masculin porteur du marqueur 1, c'est-à- dire que le foetus a hérité de l'X maternel porteur du gène sain : il est indemme (s'il avait été 2, il aurait été atteint).
Grâce à ces techniques on a pu dans cette famille, informative, explorer complètement et assez tôt pour que l'on puisse pratiquer des examens anténataux à temps, répondre aux deux problèmes fondamentaux :
- Différenciation des mères vectrices et non-vectrices,
- Chez les mères vectrices, différenciation des sujets masculins indemmes ou atteints.
Mais ces techniques ne sont pas seulement utilisables dans l'hérédité récessive liée à l'X, mais aussi dans l'hérédité autosomique récessive ou dominante.
II1 est décédé de mucoviscidose, maladie autosomique récessive ; II3, vivant en est également atteint.
La biologie moléculaire a montré que pour les sondes KM19 et XV2C, le sujet II3 est :
- XV2C : 1 1
- KM19 : 2 2
Pour les mêmes sondes :
- I1 est :
- XV2C : 1 2
- KM19 : 2 2
- I2 est :
- XV2C : 1 1
- KM19 : 2 1
On peut donc en conclure que le sujet mucoviscidosique II3 a reçu l'ensemble (appellé haplotype) que nous appellerons B, constitué par XV2C : 1 et KM19 : 2 à la fois de son père et à la fois de sa mère. Le sujet II2 a reçu de son père XV2C : 2 et KM19 : 2 (haplotype que nous appellerons D) et de sa mère XV2C : 1 et KM19 : 1 (haplotype que nous appellerons A).
Un diagnostic anténatal est pratiqué lors de la grossesse II5. La biopsie de trophoblaste montre que le foetus est BD : il a donc D du père (gène normal) et B de la mère (gène pathologique) : il est donc hétérozygote c'est-à-dire normal.
Cette technique de recherche des haplotypes est encore parfois utilisée dans la mucoviscidose lorsque l'on n'a pas pu caractériser les deux mutations.
En effet, la mucoviscidose représente un bon exemple d'affection de la 2ème situation .
La mutation la plus couramment retrouvée, est la mutation delta F 508, (le plus souvent associée à ce que nous avons appellé l'haplotype B).
Ainsi, dans cette famille, II3 sera Delta F 508 homozygote, I1 et I2 Delta F 508 hétérozygotes ainsi que le foetus II5 ;
Si II4 est Delta F 508 hétérozygote cela signifie qu'elle est hétérozygote et l'on peut discuter la recherche de la mutation Delta F508 chez son conjoint (ou chercher en fait toutes les mutations courantes, actuellement plus de 20).
Par contre II2 est homozygote non 508 : il est donc homozygote sain et ne pourra jamais avoir d'enfant mucoviscidosique.
Mais, la mutation delta F 508 n'est que la mutation la plus courante : on en connaît aujourd'hui plus de 800.
Les techniques sont également applicables dans l'hérédité autosomique dominante ; mais elles posent des questions d'éthique particulières :
- soit en raison de la pénétrance incomplète et de surtout l'expressivité variable,
- soit du caractère parfois tardif de la maladie ou de sa gravité (polykystose rénale) et des problèmes que posent la révélation du diagnostic (chorée de Huntington).
En effet, dans ce dernier cas, un diagnostic anténatal positif sous entend que le parent transmetteur, encore cliniquement sain va être un jour atteint de cette redoutable maladie : ceci pose le problème d’un éventuel dépistage présymptomatique.
Elle est beaucoup plus complexe et son étude est en pleine évolution.
Ici participent à la fois l'influence du milieu, l'influence de l'hérédité sous la forme non plus d'un seul gène, mais de plusieurs gènes (hérédité polygénique).
Sans entrer dans les détails, rappelons que le risque de récurrence est d'autant plus élevé que, dans une même famille, les sujets atteints sont plus nombreux, les cas sont plus graves, les sujets atteints sont plus proches parents (contrairement aux autres modes d'hérédité où, qu'il y ait un ou dix sujets atteints, le risque reste le même).
Ce mode d'hérédité correspond à la transmission de nombreuses anomalies et, en particulier :
- la fente labio-palatine,
- la luxation de hanche,
- la sténose du pylore,
- le spina-bifida et l'anencéphalie.
Il est difficile de faire la part de l'acquis et de l'héréditaire. Le conseil génétique y est particulièrement difficile, nuancé (exemple : les cardiopathies congénitales).
2 Les problèmes de consanguinité
On est en présence d'un jeune couple venu consulter avant ou après le mariage dans la famille desquels on ne retrouve aucun antécédent pathologique mais qui redoute la survenue d'une maladie héréditaire en raison du lien de parenté qui les unit l'un à l'autre.
Ici, bien entendu, le risque est de voir apparaître une affection autosomique récessive dans la descendance. Le risque est d'autant plus grand que les conjoints sont plus proches parents.
En effet, plus ils sont proches, plus leurs ancêtres communs sont proches et plus ils ont donc de risque d'avoir reçu en commun un gène défavorable à l'état hétérozygote. Ce que l'on calculera est donc le risque d'être tous les deux hétérozygotes.
Ainsi, deux cousins germains ont 1 risque sur 8 d'être hétérozygotes pour le même gène et donc 1 risque sur 32 (1/8 x 1/4) d'avoir un enfant atteint de maladie autosomique récessive (ce qui n'est pas très élevé par rapport au risque de 1 à 2 % de malformations admis pour toute grossesse).
Deux cousins issus de germains n'ont qu'1 risque sur 32 d'être hétérozygotes pour le même gène et donc un risque sur 128 d'avoir un enfant atteint. Au-delà, on peut dire que l'on cesse d'être apparenté.
Un union consanguine, sans accidents, à une génération précédente dans la famille n'augmente que très peu les risques.
Les problèmes de consanguinité (augmentant le risque des affections autosomiques récessives) rendent compte du danger de l'inceste (père-fille ou frère-soeur essentiellement) où la consanguinité est maximum et risque donc très souvent de faire ressurgir des affections récessives à l'état homozygote.
(Pour mémoire le coefficient de consanguinité, notion assez souvent utilisée, correspond à la moitié du risque d’être hétérozygote).
3 Les morts-nés malformés
Pour tenter de porter un diagnostic génétique, il faut encore tenter d'avoir un diagnostic précis : ainsi, les nanismes chondro-dystrophiques léthaux en période néonatale sont nombreux mais répondent parfois à une mutation dominante (qui n'a donc pratiquement aucun risque de réapparaître), parfois à une anomalie autosomique récessive, avec donc un risque de récurrence de 25 %.
Pour tenter dans le peu de temps disponible après la naissance d'un enfant mort-né malformé d'obtenir un diagnostic précis, il faudra :
- tenter de faire un caryotype par prélèvement de sang intracardiaque (ce prélèvement servira également à mettre de côté un peu de sang sur EDTA pour une éventuelle étude de l’ADN).
- surtout, toujours photographier, ce qui est probablement le plus important.
- toujours radiographier le squelette en entier.
- Obtenir l'autopsie (que demande de plus en plus souvent la famille), indispensable au bilan des malformations et donc au diagnostic.
Si l'on n'a pu obtenir cette vérification anatomique, seules persisteront dans le dossier photographies et radiographies. Mais à partir de ces deux types de documents, le conseil génétique pourra souvent trancher entre malformation sporadique ou mutation dominante au risque de récurrence faible, parfois aberration chromosomique qui entraînera des examens chez les parents, surtout possible maladie autosomique récessive avec un risque de récurence de 25 % que l’on ne peut pas toujours éliminer.
Mais, répétons-le, il faut pour cela avoir en main un minimum de documents et ce minimum est certainement représenté par les photographies et les radiographies du squelette complet de l'enfant mort-né montrant bien les extrémités.
4 L'enfant handicapé mental sansdiagnostic précis
Il pose des problèmes difficiles et angoissants : s'agit-il d'une maladie du métabolisme dont on ne peut faire la preuve. (risque de récurrence de 25%) ?
S'agit-il d'une anomalie accidentelle, sporadique, évitable à la prochaine grossesse ?
(embryofoetopathie, souffrance néonatale). S'agit-il d'un retard mental lié à la fragilité du chromosome X.
Il n'est pas toujours facile de trancher et de conseiller : un bilan en hospitalisaton ne suffira pas toujours à apporter le diagnostic précis qu'on attendait. Il est pourtant indispensable si l'on veut tenter de faire un diagnostic anténatal à la grossesse suivante.
5 Parents ayant ou ayant eu un enfant porteur d'une aberration chromosomique
La trisomie 18 ou la trisomie 13 constituant des syndromes polymalformatifs dépistés aujourd’hui grâce à l’échographie (doigts se recouvrant dans une main fléchie + polymalformations viscérales de la trisomie 18, polydactylie + fente labiale + polymalformations de la trisomie 13), c’est le plus souvent après interruption médicale de grossesse avec le diagnostic que ces parents sont vus en consultation de génétique. La grossesse suivante bénéficiera d’amniocentèse pour rassurer ces couples (dont le risque de récurrence est mineur).
On aura la même conduite avec des parents ayant un enfant trisomique 21 que l’enfant soit vivant ou décédé ou que la grossesse ait été interrompue.
Dans les problèmes de trisomie 21, il faudra toujours s’assurer que la trisomie était une trisomie libre (95% des cas environ) et non d'une translocation (5 %). Dans ce dernier cas bien entendu, le caryotype des parents est indispensable pour rechercher une translocation familiale (on le demandera toujours chez un trisomique 21, même si la mère est âgée).
Plus rarement, l'aberration chromosomique pourra être : une trisomie en mosaïque n'affectant qu'une partie des cellules seulement ; une délétion partielle touchant un fragment seulement de chromosome.
Ces deux dernières situations se retrouvent quelquefois devant des tableaux d'arriérés mentaux dysmorphiques. C'est pourquoi il faudra toujours demander un caryotype chez un handicapé mental dysmorphique, surtout s'il est porteur de malformations, encore plus si ses dermatoglyphes paraissent inhabituels.
Ceci a un intérêt pratique : en effet, ces trisomies partielles ou ces monosomies partielles (rares, il est vrai) peuvent être liées à des translocations familiales et possèdent alors un risque de récurrence relativement important (de telles familles constituent bien entendu actuellement une des indications formelles du diagnostic anténatal par amniocentèse précoce).
Rappelons que les ambiguités sexuelles ne sont qu'exceptionnellement liées à des anomalies caryotypiques.
Les anomalies gonosomiques sont parfois dépistées chez l'enfant comme le syndrôme de Turner (le plus souvent 45,X) avec cou palmé, nanisme et chez la jeune fille, aménorrhée, impubérisme, mais intelligence normale.
Néanmoins, le plus souvent, les anomalies gonosomiques seront dépistées par le gynécologue ou l'endocrinologue (nous y reviendrons au dernier chapître).
Il faut bien entendu, rappeler ici que l'étude du caryotype, même dans ses techniques les plus modernes et les plus approfondies (permettant de détecter quelques 500 bandes) ne permet en aucune façon d'explorer une mutation génétique (il y a sans doute 150 000 gènes) et on ne peut pas avec un caryotype, par exemple "voir" une mutation sur l'X dans un cas d'hémophilie !!!. On entre là dans le domaine de la biologie moléculaire.
6 Couple stérile ou ayant eu des fausses-couches à répétition
Ce couple est le plus souvent envoyé par le gynécologue ou l'endocrinologue. Rappelons que le caryotype doit toujours être demandé devant une stérilité inexpliquée : on recherchera alors une anomalie gonosomique (en particulier un syndrome de Klinefelter : 47, XXY).Dans les fausse couches à répétition, on recherchera une translocation équilibrée chez un des parents (plus souvent la mère).
7 Femme enceinte demandant un diagnostic anténatal
Il faut d'abord se rappeler que si le diagnostic anténatal ne peut que répondre à une question précise, par exemple : "l'enfant attendu est-il trisomique 21 ?", il ne permet nullement de dépister toutes les malformations ou toutes les causes de handicap mental contrairement à ce que croit souvent le couple. Pour faire un diagnostic anténatal, il faut toujours savoir exactement ce que l’on cherche (c’est-à-dire avoir un diagnostic préçis) être sûr d’avoir un moyen diagnostique pour le chercher. Puisqu’il peut, si l’examen est positif conduire à une interruption médicale de grossesse si le couple le demande, il ne pourra donc être effectué (loi de Bioéthique du 29 Juillet 1994) que pour des affections d’une particulière gravité et incurables.
Il faut se souvenir également, avant de se lancer sur un diagnostic anténatal, qui peut déboucher sur une interruption de grossesse tardive, qu'il est indispensable de connaître les options philosophiques du couple à ce sujet.
On peut donc être amené à demander un diagnostic anténatal pour dépister :
- une aberration chromosomique,
- une maladie autosomique dominante,
- une maladie autosomique récessive,
- une maladie récessive liée à l'X,
- une anomalie multifactorielle.
Les moyens que l'on possède tournent autour de deux grandes méthodes :
- l'échographie,
- les prélèvements foetaux représentés par :
- l'amniocentèse et plus récemment,
- la biopsie de trophoblaste (voire la ponction du cordon).
Elle pourra être recherchée :
1. Lorsque la mère est "âgée" pour être enceinte (on sait qu'après 40 ans le risque de trisomie 21 est de 1 % et de 2 % à 45 ans). C'est le cas de beaucoup le plus fréquent qui conduit à la demande de diagnostic anténatal.
2. Lorsque les parents ont déjà eu un enfant trisomique 21 par trisomie libre et refusent de courrir à nouveau le risque (chiffrable à environ 1 %).
3. Lorsque, et c'est la situation la plus rare, l'un des parents se sait porteur d'une anomalie de structure chromosomique qui est le plus souvent une translocation équilibrée.
Les méthodes de diagnostic : actuellement c'est avant tout l'amniocentèse pratiquée à 15 semaines d'aménorrhée qui permettra d'établir le caryotype foetal et dans 97 % des cas environ de rassurer le couple.
Beaucoup plus rarement, on aura recours à la biopsie du trophoblaste (dont le risque de fausse couche est beaucoup plus élevé et donc les indications plus limitées) :
- lorsque la mère est porteuse d'une translocation,
- voire qu'elle est âgée de plus de 40 ans et a des antécédents de césarienne.
Dans des cas plus rares, la découverte tardive, par échographie de malformations spécifiques va orienter vers tel diagnostic : par exemple une atrésie duodénale ou un canal atrio-ventriculaire découverts en échographie doit -à priori- faire penser à la trisomie 21. On peut donc être amené à demander un caryotype foetal tardivement ; on pourra dans ce cas faire un caryotype sur sang foetal (par ponction du cordon) soit par placentocentèse voire un examen par les techniques d’hybridation in situ (F.I.S.H) permettant de vérifier qu’il n’y a bien que 2 chromosomes et non pas 3.
La plupart du temps on n'a aucun moyen de diagnostic anténatal :- Le caryotype sur liquide amniotique n'apporte rien.
- On ne connaît pas, le plus souvent, l'anomalie en cause. Il ne reste guère que l'échographie qui peut parfois apporter une solution en montrant certaines malformations squelettiques graves.
- La biologie moléculaire permettra sans doute de répondre dans un avenir proche, mais au prix de problèmes éthiques complexes (en raison des problèmes d’expressivité variable).
Jusqu'à un passé récent tout reposait sur un dosage de l'enzyme déficient : ou bien cet enzyme était connu et dosable et le diagnostic anténatal était alors possible (type : AlphaL-iduronidase dans la maladie de Hurler) ; ou bien le dosage enzymatique était impossible et le diagnostic anténatal également. Cela a été longtemps le cas de la plus commune des maladies autosomiques récessives : la mucoviscidose ; puis le dosage des isoenzymes de la phosphatase alcaline dans le liquide amniotique à 18 semaines d'aménorrhées a permis ce diagnostic anténatal. La biologie moléculaire, après étude préalable de la famille, permet maintenant un diagnostic anténatal de certaines maladies métaboliques. De plus en plus souvent, le gène ayant été clôné et l'étude directe de la mutation étant possible alors, on pourra faire cette étude même si l'enfant malade est décédé : c’est le cas dans la mucoviscidose où il suffira de caractériser la mutation en cause chez les 2 parents : si les 2 parents sont D F508 à l’état hétérozygote, il suffira de vérifier que le foetus n’est pas homozygote D F508.
Les dosages enzymatiques ne sont possibles que lorsque le cas index a été correctement étudié ce qui justifie, rappelons le encore, les bilans d'arriérés mentaux profonds.
Ces dosages enzymatiques ont été pendant longtemps effectués sur des cultures cellulaires faites à partir de cellules prélevées après amniocentèse, c'est-à-dire qu'on ne pouvait jamais avoir le résultat de ces dosages avant la 22ème semaine.
Mais la biopsie de trophoblaste, effectuée à 11 semaines, permettant de prélever un fragment de tissu sur lequel on peut faire directement le dosage enzymatique et avoir le résultat en 24 ou 48 heures, a tout modifié.
C'est également la biopsie de trophoblaste qui est utilisée lorsque les techniques de biologie moléculaire sont utilisées, mais rappellons que cela exige des explorations préalables de la famille.
Interrompre par les techniques de l'IVG une grossesse à 11 semaines ou bien faire une interruption à 22 semaines d'un enfant dont les mouvements actifs sont perçus par la mère, ne représente pas du tout la même chose !
Le diagnostic de sexe par caryotype foetal (jadis effectué par amniocentèse à 17 semaines, aujourd'hui par biopsie de trophoblaste à l1 semaines) a déjà été un apport important ; un foetus féminin, ne peut être atteint de certaines maladies : Myopathie de Duchenne, Hémophilie A ou B en particulier).
Jusqu'à un passé récent, on ne pouvait aller plus loin et on devait se résoudre à interrompre tous les garçons si on avait la preuve (ou seulement quelquefois une probabilité) que la mère était vectrice.
C'est dans ce domaine que la biologie moléculaire a tout modifié, permettant souvent de différencier garçons indemmes et garçons atteints.
Encore faut-il se souvenir que cela exige une étude familiale préalable : ce n'est pas à 10 semaines d'aménorrhées qu'on entreprend l'étude en biologie moléculaire d'une famille de myopathes ! Ces études, longues et coûteuses, devront être proposées systématiquement dès le diagnostic de l'affection posé. Cela permettra de savoir si la mère est vectrice ou non et ce n'est que si on sait que la mère est vectrice que l'on proposera alors sur le fragment de placenta prélévé par biopsie du trophoblaste, de faire l'étude du caryotype ; s'il s'agit d'un garçon, l'étude en biologie moléculaire permettra de dire s'il est normal ou atteint : on ne doit donc plus être conduit à interrompre des grossesses de garçons pour qui la probabilité qu'il s'agisse de garçons normaux était très grande !
Pour l'hémophilie, si l'examen chromosomique a montré qu'il s'agissait d'un foetus mâle chez une mère vectrice, la biologie moléculaire permettra de faire la preuve de l'absence (ou de la présence) de la mutation. Ce n’est plus que dans des circonstances exceptionnelles que l’on sera amené à faire un dosage du facteur antihémophilique en cause (VIII ou IX) sur ponction du cordon.
Elles sont représentées souvent par des malformations graves : anomalies du tube neural (anencéphalie ou spina bifida), fente labiale ou palatine, voire cardiopathie congénitale.
Parfois le diagnostic anténatal -qui conduirait en cas de diagnostic positif d'un enfant atteint à l'interruption de grossesse- n'est pas acceptable au point de vue éthique, en particulier si la malformation est curable chirurgicalement : (ex: la fente labiale dont le diagnostic échographique est pourtant possible).
Ailleurs la malformation est soit incompatible avec la vie (anencéphalie) soit si grave qu'elle semble pour certains pouvoir justifier l'interruption de grossesse (spina bifida). Si l'échographie dépiste très bien et très tôt l'anencéphalie, il n'en est pas de même pour le spina bifida : il faut donc toujours avoir affaire à d'autres méthodes biochimiques en particulier le dosage de l'alpha foetoprotéine soit dans le sérum maternel vers la 16ème semaine d'aménorrhée (ce dosage fait partie des " marqueurs sériques " : nous y reviendrons au chapitre sur le diagnostic anténatal), soit dans le liquide amniotique vers la 17-18ème semaine, soit même dans les deux à la fois, couplées bien entendu avec l'examen par un échographiste de référence et la recherche dans le liquide amniotique sur l’électrophorèse de cholinestérases amniotique. Encore faudra-t’il différencier méningocèle de bien meilleur pronostic (mais beaucoup plus rare), du myélo méningocèle, beaucoup plus sévère mais représentant plus de 80% des cas de spina bifida (hydrocéphalie, pieds bots recherchés en échographie).
Quant aux malformations cardiaques graves, leur dépistage échographique se fait aujourd’hui entre les mains d'échocardiographistes spécialisés.
Conclusion
L'introduction, puis la mise à la disposition des couples de la contraception voire de l'interruption volontaire de grossesse font que les couples qui ont déjà eu un enfant "anormal" demandent de plus en plus un conseil génétique.
Un diagnostic anténatal, posé sur des indications précises va pouvoir en rassurer un bon nombre. Mais il doit être le fruit d'un travail d'équipe (obstétriciens, échographistes, biochimistes, cytogénéticiens) dont le centre est représenté par la consultation de génétique.
Le diagnostic anténatal n'est pas une porte ouverte supplémentaire aux interruptions de grossesses, cette fois tardives : c'est le seul moyen actuellement d'éviter un nombre certainement important d'interruptions volontaires de grossesses en attendant les possibilités de traitement anténatal que l'on entrevoit déjà dans quelques affections. Mais, c’est répétons-le, un travail d’équipe, celui de la médecine foetale.
http://www.med.univ-rennes1.fr/etud/pediatrie/conseil_genetique.htm
/https%3A%2F%2Fassets.over-blog.com%2Ft%2Fcedistic%2Fcamera.png)
/http%3A%2F%2Fwww.gnmhealthcare.com%2Fclients%2Fimages%2F12%2F07%2F28%2F2450011_0.gif)
/http%3A%2F%2Fanmisims.canalblog.com%2Fimages%2FLIERRE_fleur445.gif)
/https%3A%2F%2Fassets.over-blog.com%2Ft%2Fcedistic%2Fcamera.png)