ZAVESCA 100 mg Gélule Boîte de 84

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Ghislaine SURREL

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ZAVESCA 100 mg Gélule Boîte de 84 

Classe thérapeutique : Métabolisme et nutrition

Principes actifs :          Miglustat

Statut :                         Médicament soumis à prescription médicale

Laboratoire :                Actelion Registration Ltd

Indications

Zavesca est indiqué pour le traitement par voie orale de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée. Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels la thérapie de remplacement enzymatique ne convient pas (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
Zavesca est indiqué pour le traitement par voie orale de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée. Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels la thérapie de remplacement enzymatique ne convient pas (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).

Précautions d'emploi

- Bien qu'aucune comparaison directe avec la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) n'ait été réalisée chez les patients naïfs, il semblerait qu'il faille plus de temps pour obtenir un résultat avec Zavesca et il n'y a aucune preuve indiquant un bénéfice en terme d'efficacité ou de tolérance par rapport à la TRE. La TRE est le traitement de référence des patients qui doivent être traités pour une maladie de Gaucher de type 1 (voir section propriétés pharmacodynamiques). L'efficacité et la tolérance de Zavesca n'ont pas été évaluées chez les patients souffrant d'une forme sévère de la maladie de Gaucher, définie par une concentration en hémoglobine inférieure à 9 g/dl ou une numération plaquettaire inférieure à 50 x 10puissance9/L ou par la présence d'une atteinte évolutive des os.
- Environ 30% des patients ont rapporté des tremblements ou une aggravation de tremblements existants. Ces tremblements ont été décrits comme un tremblement physiologique exagéré des mains. Les tremblements commençaient généralement au cours du premier mois du traitement et, dans de nombreux cas, disparaissaient en un à trois mois avec la poursuite du traitement. La diminution de la dose peut généralement améliorer les tremblements en quelques jours mais il est parfois nécessaire d'arrêter le traitement.
- Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations en vitamines B12 en raison de la grande prévalence des déficits en vitamines B12 chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1.
- Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par Zavesca, accompagnée ou non d'une carence en vitamine B12 ou d'une gammapathie monoclonale. Un bilan neurologique doit être pratiqué chez tous les patients à l'initiation du traitement puis de façon répétée. Les patients qui développent des symptômes tels un engourdissement ou des picotements seront soumis à une réévaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et pourront être justiciables d'un arrêt du traitement.
- Des cas isolés de troubles cognitifs ont été rapportés lors d'essais cliniques du Zavesca, dans la maladie de Gaucher de type 1. Un bilan initial puis périodique des fonctions cognitives est recommandé chez tous les patients traités par Zavesca.
- Les patients de sexe masculin se serviront de méthodes de contraception fiables pendant leur traitement par Zavesca. Des études chez le rat ont montré un effet délétère du miglustat sur la spermatogenèse et les paramètres spermatiques, et diminuait la fertilité (voir section données de sécurité précliniques). Jusqu'à ce que de plus amples informations soient disponibles, il est conseillé aux patients de sexe masculin désirant concevoir d'arrêter Zavesca et de continuer à prendre des mesures contraceptives fiables pendant les trois mois suivants.
- En raison de l'expérience limitée chez ces patients, Zavesca sera utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique. Il y a une relation étroite entre la fonction rénale et la clairance du miglustat. L'exposition au miglustat est considérablement accrue chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir section propriétés pharmacocinétiques). A ce jour, l'expérience clinique chez ces patients est trop limitée pour permettre des recommandations posologiques spécifiques. L'utilisation de miglustat est déconseillée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m²).
- Grossesse : les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées.


Posologie

La thérapie sera suivie par des médecins spécialisés dans la prise en charge de la maladie de Gaucher.

Adultes :
. La dose initiale recommandée pour le traitement des patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1 est de une gélule de 100 mg trois fois par jour.
. Il est parfois nécessaire de réduire la dose à une gélule de 100 mg une ou deux fois par jour chez certains patients chez qui survient une diarrhée.
. Zavesca peut être pris avec ou sans nourriture.

Enfants, adolescents et personnes âgées :
Aucune expérience n'a été réalisée avec Zavesca chez les patients de moins de 18 ans et de plus de 70 ans. Son utilisation est déconseillée chez les enfants et les adolescents.

Insuffisance rénale :
Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l'exposition systémique au miglustat chez les insuffisants rénaux. Chez les patients dont la clairance de la créatinine ajustée est comprise entre 50 et 70 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose de 100 mg deux fois par jour. Chez les patients avec clairance de la créatinine ajustée comprise entre 30 et 50 ml/min/1,73 m², l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose d'une gélule de 100 mg par jour. Son utilisation est déconseillée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m² ; voir sections mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique :
Zavesca n'a pas été évalué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation de miglustat chez la femme enceinte. Les études animales ont mis en évidence des effets sur la reproduction, dont la dystocie (voir section données de sécurité précliniques).
Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Le miglustat traverse le placenta. Zavesca ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées.

Allaitement :
En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, Zavesca ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.


Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, des étourdissements ont été rapportés comme étant un des effets indésirables très fréquents ; les patients souffrant d'étourdissements ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.


Comment ça marche ?

- Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été évalués chez un petit nombre de patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1.
- La cinétique du miglustat semble linéaire par rapport à la dose et indépendante par rapport au temps.
- Le miglustat est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 h après l'administration de la dose. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée.
- L'administration concomitante de nourriture réduit le taux d'absorption (la Cmax a diminué de 36% et le tmax retardé de 2 h) mais n'a aucun effet statistiquement significatif sur le niveau d'absorption du miglustat (l'ASC a diminué de 14%).
- Le volume apparent de distribution est de 83 L. Le miglustat ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Les données d'une étude avec un précurseur du miglustat indiquent que la voie principale d'excrétion est rénale. La clairance orale apparente (CL/F) est de 230 + - 39 ml/min. La demi-vie moyenne est de 6-7 heures.
- Des données limitées chez des patients souffrant de la maladie de Fabry et d'insuffisance rénale ont indiqué que la CL/F diminuait de manière inversement proportionnelle au degré d'insuffisance rénale. Malgré les très petits nombres de sujets souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée, les données suggèrent une diminution approximative de la CL/F de respectivement 40% et 60%, chez les insuffisants rénaux légers et modérés (voir posologie et mode d'administration). Les données chez l'insuffisant rénal sévère sont limitées à deux patients avec clairance de la créatinine comprise entre 18 et 29 ml/min et ne peuvent être extrapolées pour des valeurs inférieures. Ces données semblent indiquer une diminution de la CL/F d'au moins 70% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.
- Parmi toutes les données disponibles, aucun rapport significatif ni aucune tendance n'ont été observés entre les paramètres pharmacocinétiques du miglustat et les variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).
- Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, chez les enfants ou les adolescents (< 18 ans) ni chez les personnes âgées (> 70 ans).

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Grossesse : il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation de miglustat chez la femme enceinte. Les études animales ont mis en évidence des effets sur la reproduction, dont la dystocie. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Le miglustat traverse le placenta. Zavesca ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées.
- Allaitement : en l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, Zavesca ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.
DECONSEILLE :
- L'utilisation de miglustat est déconseillée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m²).
- Enfants, adolescents et personnes âgées : aucune expérience n'a été réalisée avec Zavesca chez les patients de moins de 18 ans et de plus de 70 ans. Son utilisation est déconseillée chez les enfants et les adolescents.


Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques menés avec Zavesca chez 82 patients sont présentés ci-dessous, par organe/système et fréquence (très fréquent : > 1/10, fréquent > 1/100, < 1/10). La plupart des effets étaient d'une intensité légère à modérée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Très fréquents : Perte de poids.
. Fréquents : Perte d'appétit, prise de poids.

- Troubles du système nerveux :
. Très fréquents : Tremblements, étourdissements, céphalées, crampes dans les jambes.
. Fréquents : Paresthésie, neuropathie périphérique, dysfonctionnement cognitif.

Troubles oculaires :
Très fréquents : Troubles visuels

-          Troubles gastro-intestinaux :
. Très fréquents : Diarrhée, flatulence, douleur abdominale, nausées, constipation, vomissements.
. Fréquents : Dyspepsie, distension.

Une perte pondérale a été observée chez environ 60% des patients. La perte maximale s'observait après 12 mois, la perte pondérale moyenne étant de 6-7% du poids corporel, suivie d'une prise de poids indiquant une tendance vers les valeurs initiales.
Des effets gastro-intestinaux ont été observés chez plus de 80% des patients au début du traitement ou de manière intermittente en cours de traitement. La plupart des cas sont bénins et devraient disparaître spontanément ou après une diminution de la dose. Le mécanisme est probablement une inhibition des disaccharidases dans l'appareil gastro-intestinal. La diarrhée répond à lopéramide.

http://sante-az.aufeminin.com/w/sante/m5641169/medicaments/zavesca/detail.html

http://sante-az.aufeminin.com/w/sante/m5641169/medicaments/zavesca.html

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