Maladie de Gaucher: description

	Gaucher (maladie de)
	Dernière modification : 26/10/2003

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Voir également lipoïdose, gérontoxon, xanthome, réticulo-endothélial (système).

Synonyme : glucosylcérébrosidose.

Maladie héréditaire due à une cérébrosidose qui est une variété de lipoïdose. La lipoïdose est la pénétration, l'infiltration, des cellules d'un organe ou d'un tissu par certaines variétés de lipides (corps gras) comme les cérébrosides, les phosphatides mais également le cholestérol. Cette maladie se manifeste essentiellement par une hépatosplénomégalie (augmentation de volume du foie et de la rate) mais également par des lésions osseuses et une anémie. La transmission de la maladie de Gaucher se fait selon le mode autosomique récessif (il est nécessaire que les deux parents portent l'anomalie génétique pour que leur descendance ait la maladie). Le gène défaillant est situé sur le chromosome 1.

Physiopathologie (mécanisme)
La lipoïdose est une variété de thésaurismose (accumulation de substances dans les tissus de l'organisme) autrefois appelée xanthomatose. Cette pathologie correspond à une surcharge de corps gras dans certaines zones de l'organisme. On distingue les formes localisées et les formes généralisées appelées systémiques. En ce qui concerne Gaucher plus spécifiquement, cette anomalie héréditaire se traduit par une accumulation des substances précédemment citées dans le système réticulo-endothélial.

Le système réticulo-endothélial est constitué par un ensemble de cellules disséminées dans l'organisme et particulièrement dans le foie (cellules de Kupffer), les lymphatiques, la moelle osseuse, la rate entre autres, organisées en réseau (d'où le terme de réticulo, réticulé). Ce système possède diverses fonctions dont la fabrication des éléments du sang, la destruction des corps considérés comme étrangers, l'immunité, etc…

La maladie de Gaucher a été décrite en 1882 par P. Gaucher : cette pathologie se caractérise par un déficit en glucocérébrosidase qui est une enzyme (lysosomial), lipide (molécule de graisse dite complexe) entrant dans la constitution des membranes des cellules et issues de la dégradation des hématies (globules rouges). Une enzyme est une protéine qui permet certaines réactions normales dans l'organisme. Plus précisément, cette enzyme permet (catalyse) la 1ère étape de la transformation du glucocérébroside en glucose et céramide. L'accumulation qui a lieu à l'intérieur des cellules qui système réticulo-endothélial (cellules de Gaucher) concernent essentiellement 2 variétés de globules blancs : les histiocytes spléniques (de la rate) et les macrophages de la moelle osseuse. Ils se localisent également dans les cellules de Kupffer appartenant au foie et dans une zone du cerveau constituée par des cellules péri-adventitielles de l'espace de Wirchow- Robin.

Symptômes
Le diagnostic de la maladie de Gaucher est posé pour la moitié des individus avant 10 ans. En ce qui concerne

la France

, pour l'année 2002, environ 200 patients ont été recensés et 135 ont bénéficié d'un traitement dont le but était de remplacer l'enzyme manquante.

On décrit 3 variétés de maladie de Gaucher:

1) Le type 1 appelé type non neuropathique, est le plus fréquent et se caractérise par une évolution très longue (chronique) sans atteinte du système nerveux.

Ses symptômes sont :

Une thrombopénie (diminution du nombre des plaquettes)
Une anémie
Un retard de croissance chez l'enfant
Une asthénie (fatigue plus ou moins importante) quelquefois invalidante
Une pathologie osseuse à type d'ostéonécrose (destruction localisée de tissu osseux avec des troubles de la vascularisation de ces tissus)
Des fractures osseuses survenant spontanément et s'expliquant par l'ostéopénie (raréfaction du tissu osseux)
Des douleurs osseuses s'expliquant par des troubles vasculaires à ce niveau
Une dyspnée (difficulté pour respirer) due à l'augmentation de volume de l'abdomen secondaire à l'augmentation de la rate ou du foie

L'examen du patient montre une hépatosplénomégalie (augmentation de volume du foie et de la rate, parfois très importante). Signalons que la rupture de la rate survient rarement.

L' évolution peut se faire vers une destruction de l'os sans affections et aboutissant à une atteinte des articulations de type dégénératif nécessitant quelquefois la mise en place de prothèse. Chez certains patients, on constate (rarement) une atteinte des autres viscères. Les poumons sont quelquefois le siège d'une perte d'élasticité de leurs tissus (fibrose pulmonaire). On constate également la survenue d'une hypertension artérielle, de calcifications des valves cardiaques (essentiellement dans le type 3). Les autres organes (oeil, tube digestif, peau) sont rarement atteints.

Le type 2 concerne les jeunes enfants et se caractérise par une atteinte du système nerveux dont l'évolution est relativement rapide (mode aigu). Dans cette variété de maladie de Gaucher, l'atteinte commence généralement vers trois mois. Les manifestations neurologiques surviennent aux alentours de six mois et concernent les nerfs crâniens entre autres. On constate un syndrome pyramidal et une épilepsie de type myoclonique. L'évolution est péjorative en une année. Le syndrome pyramidal est un ensemble de symptômes neurologiques dus à la lésion du faisceau pyramidal.

Symptômes

Les lésions précédemment décrites entraînent :

Une hémiplégie par lésion d'un faisceau pyramidal dans le cerveau. Il s'agit d'une paralysie plus ou moins complète de la moitié du corps, en partie ou totalement. Autrement dit, il s'agit d'une paralysie affectant la moitié gauche ou la moitié droite du corps.

Une paraplégie par lésion des deux faisceaux au niveau de la moelle épinière. La paraplégie est la paralysie des deux membres supérieurs, des deux membres inférieurs ou des quatre membres.

Une atteinte oculaire avec paralysie des muscles de l'œil, avec ou sans strabisme fixé bilatéral, associé à des troubles de la déglutition (difficulté à avaler) et à la présence de mouvements choréo-athétosiques. Les malades atteints de chorée présentent des gestes rapides et saccadés, toujours incontrôlés. Ces mouvements involontaires, pouvant affecter toutes les parties du corps, agitent constamment le patient, sauf pendant le sommeil. Le malade tire langue, la parole apparaît comme hésitante puis explosive. Ces mouvements sont irréguliers et variables, et leur caractéristique majeure est leur permanence. L'athétose se caractérise par la présence de mouvements involontaires, lents, irréguliers, de petite amplitude, ininterrompus, affectant tout particulièrement la tête, les membres et le cou. Ils participent à un trouble neurologique dû à une lésion des noyaux gris centraux (îlots de substance grise noyés dans la substance blanche, à l'intérieur du cerveau). Ils participent au contrôle des mouvements.

Évolution
Elle est péjorative avant l'âge de 2 ans et le traitement est le plus souvent inefficace en ce qui concerne l'atteinte neurologique.

Le type 3 appelé également forme ou type juvénile, type neurologique subaiguë, semble toucher préférentiellement les populations du nord de

la Suède. Le

type 3 de la maladie de Gaucher, qui est superposable au type 1, se caractérise chez l'enfant ou l'adolescent par une détérioration du système nerveux dont l'évolution se fait sur le mode subaiguë (entre période longue et courte).

Symptômes
Certains patients présentent une atteinte modérée et une atteinte oculaire à type d'ophthalmoplégie comme seul symptôme (paralysie des muscles de l'œil).
D'autres présentent une ataxie cérébelleuse. L'ataxie cérébelleuse correspond à une atteinte du cervelet et des liaisons nerveuses qui le lient aux autres organes. Cette partie de l'encéphale (partie du système nerveux située à l'intérieur du cerveau, en l'occurrence le cervelet) assure le contrôle de l'équilibre et la coordination des mouvements.
Des troubles cognitifs à type de démence sont également possibles. La spasticité fait également parfois partie du tableau clinique. La spasticité peut se définir comme une augmentation exagérée et permanente du tonus musculaire (tension musculaire) d'un muscle au repos.
Des myoclonies : ce sont des contractions musculaires brutales et involontaires, ce qui les différencie des gestes que l'on effectue intentionnellement. Elles sont dues à une décharge anormale de neurones (cellules nerveuses). D'autres manifestations sont également susceptibles de survenir mais plus rarement. Il s' agit d'une hépatosplénomégalie associée à une anémie et à une diminution du nombre des plaquettes.
On constate quelquefois également la survenue de douleurs osseuses avec diminution (à la radiographie) de l'épaisseur de la couche superficielle des os : la corticale.
Des fractures spontanées et une tendance aux hémorragies secondaires à la diminution du nombre des plaquettes ainsi qu'une pigmentation de la peau associée à des infections pulmonaires plus importantes sont également susceptibles de survenir.

L'évolution de la forme juvénile de la maladie de Gaucher est variable. Pour certains patients, elle est péjorative (infections pulmonaires) alors que pour d'autres l'évolution est moins grave, leur permettant de vivre jusqu'à un âge avancé.

Les examens complémentaires, et avant tout l'échographie qui est quelquefois complétée par la tomodensitométrie (scanner) ainsi que l'IRM, permettent de surveiller l'évolution de cette pathologie. L' IRM détecte des lésions osseuses quand le patient présente peu ou pas de symptômes.

La radiographie standard, quant à elle, oriente le diagnostic et recherche des complications.

L'ostéodensitométrie au niveau du rachis lombaire et du col fémoral permet de se faire une idée sur l'importance de la destruction du tissu osseux. La scintigraphie osseuse au technétium 99 met en évidence certaine lésions squelettiques.

Le labo

Le taux de la bêta glucosylcéramidase (variété d'enzymes) à l'intérieur des leucocytes (variété de globules blancs) et des fibroblastes (variété de globules blancs) est diminué.
Le taux de chitotriosidase est augmenté dans le plasma (partie liquidienne du sang)
Les phosphatases alcalines (variété d'enzyme) sont augmentées
Certaines équipes médicales pratiquent la ponction biopsie (prélèvement de tissu) au niveau du foie, montrant une infiltration des cellules de Gaucher. L'examen au microscope électronique du frottis de la moelle osseuse permet d'identifier les cellules de Gaucher.

Prévention
Le diagnostic prénatal est possible par l'étude des cellules de l'amnios (amniocytes) ou des villosités choriales. L'amnios est la membrane délimitant la cavité contenant le liquide amniotique (cavité amniotique) de l'embryon. L'amnios tapisse la paroi interne du placenta et du chorion. Le chorion est également la membrane externe de l'œuf (embryon) implantée dans la matrice utérine (couche de cellules constituant la paroi interne de l'utérus). C'est à partir du chorion que se développent les villosités du placenta.

Traitement
Au cours de la forme infantile (type 2) il est nécessaire d'effectuer une greffe de moelle osseuse.
La substitution grâce à des perfusions de glucosidase recombinante (imglucérase) donne de bons résultats chez certains patients et essentiellement au cours de la forme adulte, c'est-à-dire du type 1.

Chez certains patients, la splénectomie (ablation de la rate) est nécessaire surtout en présence d'une anémie, d'une leucopénie (diminution du nombre de globules blancs) ou d'une thrombopénie par activité trop importante de la rate. Cette méthode est employée quand la substitution de n'est pas possible. Certaines équipes médicales utilisent les biphosphonates qui freinent la destruction osseuse (résorption) par les cellules destruction du tissu osseux (ostéoclastes). Ce traitement a pour but d'améliorer les symptômes liés aux problèmes osseux