Maladie de Gaucher : le potentiel d'un inhibiteur de la synthèse des glycolipides

Le Quotidien du Médecin Article du 03-Mai-2000 par Vincent BARGOIN

Dans les maladies liées à l'accumulation de glycolipides, l'inhibition des voies de synthèse de ces composés pourrait constituer une piste thérapeutique. C'est la conclusion à laquelle aboutit une équipe britannique, néerlandaise et israélienne, qui rapporte dans le « Lancet » les résultats d'une évaluation d'une molécule inhibitrice dans la maladie de Gaucher.

D ANS la maladie de Gaucher, le déficit métabolique, bien caractérisé, a déjà permis d'aboutir à un traitement. L'absence de glucocérébrosidase dans les liposomes, et l'accumulation de glucocérébrosides qui en résulte, en particulier dans les cellules circulantes, peut être compensée, au moins jusqu'à un certain point, par l'administration régulière de l'enzyme en I.V. Toutefois, le poids d'un tel traitement pour le patient, le coût de production de l'enzyme dans une maladie rare, enfin son efficacité discutée dans les formes neurologiques, incitent à rechercher d'autres approches, alternatives ou complémentaires.

La glucosyltransférase

L'idée consiste à ralentir la synthèse des composés accumulés, par une inhibition plus ou moins spécifique des voies de biosynthèse. Il a été montré chez des animaux déficients pour divers gènes intervenant dans la synthèse des gangliosides, que le déficit en glycolipides n'est pas incompatible avec un développement normal. On dispose par ailleurs d'un inhibiteur de la glucosyltransférase, enzyme qui amorce la chaîne de biosynthèse des glycosphingolipides, et qui catalyse la formation de glucocérébroside.

Une molécule déjà testée dans l'infection à VIH

En outre, cet inhibiteur, le N-butyldéoxynojirimycine (OGT 918), a déjà été testé chez des patients, dans une toute autre indication, il est vrai, puisqu'il s'agissait de l'infection à VIH (essai ACTG 100). Les doses très élevées (3 g/jour) utilisées alors, ne s'étaient accompagnées d'aucun effet secondaire majeur.

C'est donc cet inhibiteur qui a été évalué dans la maladie de Gaucher, dans une étude ouverte menée durant un an chez 28 adultes, traités par voie orale à la dose initiale de 100 mg trois fois par jour. On note que sept patients avaient déjà été splénectomisés, et que six patients avaient préalablement reçu un traitement enzymatique.

Les résultats témoignent, en premier lieu, d'une diminution des volumes du foie et de la rate. En considérant que ces deux organes comptent pour 2,14 % et 0,2 %, respectivement, de la masse corporelle, les hépatomégalies observées au départ correspondaient à un grossissement d'un facteur 1,1 à 2,7 de l'organe. Les splénomégalies, correspondaient, elles, à un grossissement d'un facteur 5,1 à 24,8. Après douze mois de traitement, le volume hépatique des patients avait diminué de 12 % en moyenne, et celui de la rate de 19 %. Les variables hématologiques (hémoglobine, plaquettes) s'étaient par ailleurs améliorées, tandis que la concentration plasmatique de chitotriosidase (un marqueur de la maladie) avait chuté de 16 % en moyenne.

Les auteurs soulignent que ces évolutions se « comparent favorablement » aux résultats obtenus avec le traitement enzymatique, et qu'elles se sont par ailleurs poursuivies chez les 18 patients qui sont restés sous traitement à l'issu du protocole.

Des diarrhées

Enfin, du côté des effets secondaires, on note essentiellement des diarrhées, observées dans près de 80 % des cas au début du traitement, et qui ont été responsables de deux sorties d'essai.

Bien que l'étude manque de recul pour permettre de préciser les effets du traitement sur les lésions squelettiques, et que la question des neuropathies reste entièrement en suspens, les auteurs estiment que des essais supplémentaires de l'OGT 918 méritent d'être entrepris, en monothérapie comme en complément du traitement enzymatique, dont il sera peut-être possible de diminuer les doses. Par ailleurs, derrière la maladie de Gaucher, d'autres maladies liées à l'accumulation de glycolipides pourraient être concernées, telle la maladie de Fabry.

Vincent BARGOIN

T. Cox et coll « Lancet », 200 ; 355 : 1481-485.

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