Un nouveau gène impliqué dans le Parkinson à partir d'une relation avec la maladie de Gaucher

Le Quotidien du Médecin Article du 04-Nov-2004 par Véronique NGUYEN

Des mutations dans une copie du gène de la glucocérébrosidase (GBA) pourraient prédisposer les individus à la maladie de Parkinson. Une étude sur 99 parkinsoniens ashkénazes montre, chez 31 % d'entre eux, une ou deux copies mutées du gène. A la clé, l'espoir de nouvelles options thérapeutiques dans la maladie de Parkinson.

De notre correspondante
à New York

SI LA PLUPART des cas de maladie de Parkinson sont sporadiques, il existe de rares formes familiales. Huit loci génétiques ont été associés à des formes héréditaires autosomiques dominantes ou récessives de l'affection. Des mutations causales ont été identifiées dans cinq gènes (alpha-synucléine, parkin, UCH-L1, PINK1, DJ-1), éclairant la pathogenèse de la maladie.

Dans les cas sporadiques, des facteurs génétiques pourraient, non pas prédisposer à la maladie, mais seulement majorer le risque. Une équipe israélienne a identifié un tel facteur de susceptibilité.

Aharon-Peretz et coll. (centre Medical Rambam, Haïfa) ont été mis sur la piste par l'observation de parkinsonisme chez certains patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Il est atypique, commence généralement entre 40 et 60 ans et résiste aux antiparkinsoniens.

Le gène de la glucocérébrosidase.

La maladie de Gaucher est la plus fréquente des maladies génétiques lysosomales. Héréditaire récessive, elle est liée à la mutation (homozygote) du gène de la glucocérébrosidase, produisant un déficit d'activité de cette enzyme lysosomale. Les manifestations cliniques sont secondaires à l'accumulation dans les tissus du glucocérébroside, un lipide complexe constituant des membranes cellulaires.

Le type 1, le plus fréquent, sans atteinte neurologique, est particulièrement prévalent dans la population juive ashkénaze, avec une incidence de 1/400 à 1/600 ; 1 personne sur 17 porte le gène de la maladie. Dans le reste de la population, une personne sur 40 000 est atteinte et 1 sur 100 porte le gène.

Les scientifiques israéliens ont donc recherché un lien entre des mutations du gène de la glucocérébrosidase (GBA) et la maladie de Parkinson idiopathique.

Six mutations, les plus fréquentes chez les Ashkénazes, ont été recherchées dans une série hospitalière de 99 Ashkénazes atteints de maladie de Parkinson idiopathique, mais indemnes de maladie de Gaucher. Ce dépistage a également été effectué dans deux groupes d'Ashkénazes témoins : une série de 74 patients atteints de maladie d'Alzheimer et 1 543 patients en bonne santé dépistés pour maladies récessives.

Les différences sont significatives. Trente et un pour cent des patients parkinsoniens portent un ou deux allèles mutants GBA contre seulement 4 % des patients atteints d'Alzheimer et 6 % des sujets en bonne santé.

Sept fois plus de risque.

Les patients atteints de Parkinson ont sept fois plus de risques de porter un ou deux allèles mutants GBA que les sujets en bonne santé. La plupart des mutations identifiées sont hétérozygotes ; cependant, trois patients parkinsoniens étaient porteurs d'une mutation homozygote (N370S) responsable de la forme modérée de la maladie de Gaucher.

« Des mutations dans le gène GBA sont, par conséquent, de puissants déterminants génétiques qui prédisposent à la maladie de Parkinson », notent les chercheurs. Il reste à déterminer pourquoi certains sujets conducteurs de la maladie de Gaucher (ou porteurs d'une mutation hétérozygote du gène GBA) ont un risque accru de maladie de Parkinson.

Une hypothèse est émise par le Dr Mel Feany (Harvard Medical School, Boston) dans un commentaire. Les mutations GBA pourraient altérer la composition lipidique des membranes et réduire la fixation lipidique de l'alphasynucléine ; cela favoriserait l'accumulation cytoplasmique d'alphasynucléine, qui pourrait alors se plier incorrectement et s'agréger dans les corps de Lewy. Si cette hypothèse est exacte, « ces mutations entreraient tout à fait dans le modèle suggéré par les analyses génétiques », observe-t-il. Dans ce modèle, les protéines impliquées génétiquement dans la maladie de Parkinson se plient mal et s'agrègent (alphasynucléine), contrôlent la capacité à éliminer les protéines anormales (parkine, UCH-L1 et DJ-1), ou régissent la résistance des cellules au stress imposé par les protéines mal pliées ou agrégées (PINK1 et DJ-1).

Les recherches présentes et futures devraient ouvrir de nouvelles options thérapeutiques pour la maladie de Parkinson.

> Dr VERONIQUE NGUYEN

« New England Journal of Medicine », 4 novembre 2004, p. 1972.

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