Syndrome des jambes sans repos : Quand l'innovation thérapeutique peut faire progresser... le diagnostic

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Complication que l'on peut rencontrer dans la maladie de Gaucher.

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Ghislaine SURREL

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Article du 20-Sep-2005 par Alain MARIE

Adartrel (ropinirole) est le premier médicament indiqué dans le traitement du syndrome des jambes sans repos (Sjsr). Ce syndrome touche 8 % des Français ; 1,9 % présentent une forme quotidienne très invalidante. Cette innovation thérapeutique permettra de mieux connaître et reconnaître une pathologie aussi invalidante que fréquente.

Les paresthésies surviennent au repos (Phanie)

COMME L'A RAPPELE le Dr Isabelle Arnulf, le Sjsr est une entité sensitivo-motrice décrite dès le XIXe siècle, notamment par Gilles de

la Tourette

, mais vraiment individualisée par le Turc Ekbom entre 1943 et 1960. Ce n'est qu'à partir de 1995 qu'un groupe d'experts internationaux, Irlssg-NIH a validé les critères diagnostiques, le score de sévérité et la prise en charge thérapeutique du Sjsr.
Le Sjsr se caractérise par des paresthésies avec un besoin incoercible de bouger les jambes, survenant au repos ou aggravés le soir ou la nuit et calmés par un mouvement. Dans 20 % des cas, il s'agit de douleurs intenses et dans 20 % des cas, les plus sévères, ce syndrome touche également les bras. Des enregistrements polysomnographiques et le verbatim des patients montrent à quel point ce syndrome peut aboutir à un véritable « calvaire », les patients étant obligés de se relever périodiquement jusqu'à un endormissement tardif. A priori, ces critères permettent le diagnostic différentiel, en particulier avec les artérites, l'insuffisance veineuse, les radiculopathies et les neuropathies qui sont le plus souvent soulagées par le repos. Mais dans les faits, confirme le Dr Christophe Surreau, généraliste à Bordeaux, la méconnaissance de ce syndrome fait que beaucoup de ces patients sont encore traités pour insuffisance et/ou troubles du sommeil.

Une pathologie fréquente et invalidante.
On l'a dit, le Sjsr est loin d'être rare puisque 8 % des Français (11 % des femmes) déclarent en souffrir au moins une fois par an, 4 % en souffrant au moins une fois par semaine et près de 2 % toutes les nuits. Ce syndrome touche deux fois plus souvent les femmes que les hommes et sa prévalence augmente progressivement entre 18 et 65 ans. Il est à souligner que quand un patient est vu en consultation spécialisée pour la première fois, son âge moyen oscille autour de la cinquantaine et que, surtout, la maladie a évolué depuis une dizaine d'années.
Pourtant, ce syndrome est très pénible et invalidant : 80 % des patients mettent plus de 30 min à s'endormir, souvent des heures ; 40 % se plaignent de deux à six longs réveils par nuit, étant tirés de leur sommeil par des impatiences et dans, certains cas, par des douleurs vives. Par voie de conséquence, ces patients souffrent d'une fatigue diurne et d'une altération de la qualité de vie prédominant sur l'activité physique avec, notamment, perte de l'énergie et de la vitalité.

Une dysfonction dopaminergique centrale.
Il est classique d'opposer des formes primaires ou secondaires et primaires. Ces dernières, souvent associées à une ferritinémie sans anémie, à la grossesse, à la prise d'antidépresseurs en particulier sérotoninergiques, de neuroleptiques ou d'anti-histaminiques, peuvent également compliquer une insuffisance rénale, une polyarthrite rhumatoïde, des polyneuropathies diverses, sans oublier les pathologies extrapyramidales. Dans tous ces cas, on s'efforcera de traiter la cause quand cela est possible. Mais ce sont les formes primaires qui retiennent le plus l'attention d'autant qu'elles regroupent plus de la moitié des cas. On retrouve souvent une susceptibilité génétique, de type autosomique dominant, ce qui explique des « foyers de syndromes » notamment chez les Québécois originaires de Vendée et les Turcs.
Des études ont déjà individualisé un locus associé au Sjsr sur le chromosome 12q et 14q, mais une grande étude de génoscanning européenne devra nous apporter des informations complémentaires. Quoi qu'il en soit, ce syndrome est incontestablement lié à une dysfonction dopaminergique centrale, certes bien inférieure et sans rapport avec celui de la maladie de Parkinson. Cette dysfonction pourrait être secondaire à un trouble du transfert transmembranaire du fer, comme en atteste la déplétion en fer observée dans les neurones dopaminergiques nigrostriées des malades. Or le fer est un cofacteur indispensable à la synthèse de la dopamine et à la stabilité des récepteurs dopaminergiques des deux.

Les démonstrations du ropinirole.
Le Dr Eric Lainey (Hegp, Paris) souligne que ce qui vient d'être dit justifie les recommandations officielles prenant un traitement en première intention par les agonistes dopaminergiques en sachant qu'un traitement étiologique s'impose quand il est possible, en commençant par la correction d'une carence en fer. Par ailleurs, des règles hygiénodiététiques s'imposent comme dans toutes les insomnies.
La dopamine et divers agonistes dopaminergiques ont été utilisés depuis plusieurs années par les centres spécialisés, mais le ropinirole (Adartrel) est le seul à avoir fait l'objet d'un développement clinique spécifique et vaste. Celui-ci a comporté sept études de phases II et III regroupant un total de 800 syndromes modérés à très sévères, mais on retient surtout les résultats des deux études pivots menées simultanément en Amérique du Nord et en Europe, études randomisées en double aveugle versus placebo et qui aboutissent à des résultats quasiment superposables : après douze semaines de traitement, on observe dans les groupes recevant du ropinirole une amélioration statistiquement significative du score de l'échelle de sévérité et du score d'impression clinique globale, l'amélioration étant encore plus prononcée dans les cas très sévères. Après l'instauration progressive du traitement et après ajustement individuel, la posologie moyenne était de 2 mg/jour en une seule prise vespérale, avec un maximum de 4 mg. Fait à noter, l'amélioration des patients est significative dès la première semaine. Une troisième étude mérite une mention particulière dans la mesure où elle a comporté un enregistrement polysomnographique chez 59 patients. On objective ainsi, sous l'effet du traitement, une diminution de l'index des mouvements périodiques des jambes au cours du sommeil sous Adartrel alors que cet index reste inchangé sous placebo. Cette différence significative à la 12e semaine est d'autant plus importante que l'analyse clinique, même si elle est significative, se heurte au bruit de fond important créé par toute prise en charge active d'un trouble du sommeil. Notons enfin que, toujours dans cette étude, 53,6 % des patients avaient normalisé le nombre des mouvements périodiques contre seulement 15 % dans le groupe placebo, ce qui s'accompagne d'une amélioration de la qualité du sommeil.
Enfin, le Dr Lainey rappelle que les effets indésirables d'Adartrel sont ceux qui sont observés habituellement avec les agonistes dopaminergiques dominés par les nausées, celles-ci étant toutefois le plus souvent transitoires, conduisant rarement à l'arrêt du traitement (la prescription d'un antinauséeux peut être utile en phase d'instauration). Pour le Dr Lainey, Adartrel représente donc la première réponse ayant démontré son efficacité dans le Sjsr idiopathique modéré à sévère et l'on peut espérer, en outre, que l'information donnée sur ce médicament permettra de meiux faire connaître un syndrome qu'il permet de traiter.

> Dr ALAIN MARIÉ

Conférence de presse des Laboratoires GSK.

Adartrel : mode d'emploi et remboursement

On l'a dit, la mise en route du traitement par Adartrel s'effectue à posologie progressive, ce qui impose l'exigence d'un conditionnement spécifique avec des comprimés à 0,25 mg : on prescrit en effet 0,25 mg par jour les deux premiers jours, puis 0,5 mg par jour les cinq jours suivants. La posologie est ensuite adaptée en fonction de l'efficacité et de la tolérance, les raisons pour lesquelles il existe deux dosages disponibles à 0,5 et 2 mg.
Si l'AMM stipule qu'Adartrel est indiqué dans « le traitement du Sjsr idiopathique modéré à sévère responsable de perturbations du sommeil et/ou d'un retentissement négatif sur la vie quotidienne, familiale, sociale et/ou professionnelle chez l'adulte de 18 ans », les conditions pour l'agrément en collectivité et le remboursement à 65 % sont beaucoup plus restrictives : formes très sévères du Sjsr, patients présentant des perturbations importantes du sommeil et/ou un retentissement négatif notable sur la vie quotidienne familiale sociale et/ou professionnelle et un score Irls supérieur ou égal à 31 (sur une échelle allant de 0 à 40), cela sous condition que la prescription initiale ait été réalisée par un neurologue ou par un médecin spécialiste exerçant dans un centre du sommeil. Le Dr Christophe Surreau, généraliste à Bordeaux, même s'il ne remet pas du tout en cause le bien-fondé de cette approche dans un premier temps, souligne les difficultés que de telles règles peuvent créer en médecine générale, compte tenu notamment des délais de rendez-vous chez les neurologues et dans les centres du sommeil. Quoi qu'il en soit, conclut Philippe Mougin, représentant le Laboratoire GSK, il est important de bien appliquer ces règles quitte à les adapter quand on disposera d'un recul suffisant.

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