Maladie de Gaucher et parkinsonisme

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Par Patrick Cherin (Médecine Interne, CHU Pitié-Salpétrière, Paris)

Article commenté :
Gaucher disease and parkinsonism.
Sidransky E.
Mol Genet Metab. 2005 Apr;84(4):302-4. Epub 2005 Jan 26.
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La maladie de Gaucher est une affection génétique autosomique récessive, appartenant au groupe des maladies de surcharge du lysosome. Elle se caractérise par un déficit en une enzyme lysosomiale : la « glucocérébrosidase », qui catalyse la 1ère étape de la transformation d’un glycolipide : le glucosylcéramide (glucocérébroside) en glucose et céramide. Les manifestations cliniques de la maladie sont secondaires à l’accumulation de glucosylcéramide dans les lysosomes des monocytes et macrophages tissulaires du système réticulo- endothélial à l’origine d’une hépatosplénomégalie, une dysfonction organique et une détérioration squelettique.
Il existe 3 types de maladie de Gaucher: Le type 1 ou forme non neuropathique chronique, est le plus fréquent et touche aussi bien l'enfant que l'adulte. Son évolution est chronique, sans atteinte neurologique. L'association d'une organomégalie et de manifestations osseuses est très évocateur du diagnostic qui est confirmé par le dosage de l’activité de la glucocérébrosidase sur leucocytes circulants, culture de fibroblastes cutanés obtenus par simple biopsie, ou les urines.
Plusieurs auteurs ont également rapporté des cas de syndromes parkinsoniens au cours de la maladie de Gaucher de type 1 dont les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et neuropathologiques étaient différentes de celles de la maladie de Parkinson idiopathique, suggérant que l’association n’est pas fortuite L’incidence de la maladie de Parkinson semble particulièrement élevée chez les patients atteints de maladie de Gaucher (2,3 à 6,9 % pour certaines études) alors que la prévalence de la maladie de Parkinson dans la population occidentale est évaluée en moyenne à 1/1000 et à un peu plus de 1 % après 60 ans. De plus, les syndromes parkinsoniens décrits présentaient plusieurs atypies : âge de début plus précoce, tremblement de repos semblait moins fréquent et réponse faible à la L-DOPA. L’analyse neuropathologique des quelques cas de patients présentant l’association syndrome parkinsonien–maladie de Gaucher a permis de mettre en évidence une astrogliose des régions CA2, CA3 et CA4 des hippocampes et des couches 3, 5 et 4b du cortex ainsi que la présence fréquente de corps de Lewy dans le cortex et l’hippocampe.
Par ailleurs, des mutations du gène de la glucocérébrosidase sont retrouvées de façon anormalement fréquente chez les patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique. En effet, Lwin et al. (2004) ont montré, dans une étude post mortem que 14% des patients avec « maladie de Parkinson idiopathique » avaient une mutation pathogène du gène de la glucocérébrosidase à l’état hétéro- voir homozygote versus 0,6 % des contrôles (Lwin et al., 2004). Par ailleurs, 5 patients (62,5%) étaient porteurs d’au moins une mutation N370S, considérée comme protectrice vis-à-vis de l’atteinte neurologique de la maladie de Gaucher. Les patients porteurs de ces mutations présentaient des atypies neuropathologiques comme la présence fréquente de corps de Lewy dans le cortex. Aharon-Peretz et al. (2004) dans une population de juifs ashkénases : chez 99 patients avec « maladie de Parkinson idiopathique », ont observé une mutation du gène de la glucocérébrosidase dans 31% des cas contre 4,1% des 73 patients avec maladie d’Alzheimer et 6,2% des sujets témoins. Là encore, la mutation N370S était retrouvée dans 83% des patients porteurs de mutations. Golker-Alpan et al. (2004) ont retrouvé un nombre anormalement élevé de syndromes parkinsoniens chez des sujets hétérozygotes obligatoires pour une mutation du gène de la glucocérébrosidase. Ces résultats sont toutefois à nuancer au vu de deux études récentes : Clark et al. (2005), n’ont retrouvé la mutation N370S dans 10,7% des cas seulement dans une population de patients parkinsoniens nord-américains d’origine juive (différence non significative par rapport au groupe contrôle dans lequel la mutation était retrouvée dans 4,3% des cas). De même, Sato et al., (2004), n’ont retrouvé une mutation du gène de la glucocérébrosidase dans 5,6% des patients parkinsoniens canadiens d’origine caucasienne versus 0,8 % des sujets contrôles. En conclusion, quoique différant dans leurs résultats, ces études indépendantes suggèrent que les mutations du gène de la glucocérébrosidase sont retrouvées avec une fréquence anormalement élevée chez les patients Parkinsoniens, sans qu’un lien physiopathologique soit clairement établi.

Date de publication : 25-07-2005

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